Предварительные результаты нерандомизированного многоцентрового исследования II фазы комбинации FOLFOX с панитумумабом/цетуксимабом и дабрафенибом в первой линии лечения метастатического колоректального рака с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом

Цель исследования: Изучить эффективность и переносимость терапии по схеме FOLFOX с дабрафенибом и цетуксимабом/панитумумабом в 1 линии терапии метастатического колоректального рака (мКРР) с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом.
Методы: Нерандомизрованное многоцентровое несравнительное исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности терапии комбинацией режима FOLFOX с дабрафенибом и анти-EGFR в первой линии лечения мКРР с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом. Основные критерии включения: пациенты с гистологически подтвержденным мКРР с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом, удовлетворительной функцией кроветворения и основных показателей внутренних органов, наличием измеряемых проявлений болезни в соответствии с критериями RECIST 1.1. Статистическая гипотеза: нулевая гипотеза — частота объективных ответов 40 %, альтернативная гипотеза — частота объективных ответов 60 %. Для принятия альтернативной гипотезы, при ошибке первого рода 0,05, мощности исследования 90 необходимо включить в исследование 64 пациента. В настоящей статье мы представляем предварительные результаты исследования (NCT06978400).
Результаты: На момент сообщения в исследование включено 13 пациентов с мКРР, имеющих мутацию в гене BRAF, ранее не получавших противоопухолевое лечение. Медиана времени наблюдения составила 4,0 месяца (мин. 2 мес. — макс. 19 мес.; 1,4). Соматический статус по шкале ECOG 0 баллов на момент включения в исследование имели 3 пациента (23,1 %), ECOG 1 балл — 9 (69,2 %), ECOG 2 балла 1 пациент (7,7 %). Частичный опухолевый ответ (ЧОО) достигнут у 6 пациентов. Частота объективных ответов в ITT популяции (n = 13) составила 46,1 %. Эффект лечения оценен у 10 (76,9 %). Один пациент умер после 2 курсов лечения от перфорации опухоли, 1 пациент прекратил лечение из‑за токсичности после 1‑ого курса. У 4 пациентов зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса (40 %), частичный опухолевый ответ (ЧОО) описан у 6 (60 %) пациентов. Медиана времени до наступления ЧОО с момента начала лечения составила 2 месяца (2,0–4,0).
Токсичность описана у 13 (100 %) пациентов в нашем исследовании. Всего на момент анализа данных зарегистрировано 39 нежелательных явлений (НЯ) всех степеней, из них случаев НЯ I–II степени 32 (82 %), III–IV степени — 7 (18,0 %). Отмена лечения потребовалась 1 пациенту в связи с пирексией IV степени.
Выводы: Комбинация режима FOLFOX с дабрафенибом и анти-EGFR при первичном анализе демонстрирует управляемый профиль токсичности, высокую частоту контроля над заболеванием.

1. Bray F., Laversanne M., Sung H., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69(1):7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551

3. Cohen R., Pudlarz T., Delattre J.F., et al. Molecular targets for the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancers (Basel) 2020;12(9):2350. https://doi.org/10.3390/cancers12092350

4. Venderbosch S., Nagtegaal I.D., Maughan T.S., et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin. Cancer Res 2014;20:5322–5330. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-0332

5. Tran B., Kopetz S., Tie J., et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011;117:4623–4632. https://doi.org/10.1002/cncr.26086

6. Overman M., Lonardi S., Wong K., et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal. Cancer J Clin Oncol 2018;36:773–779. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.76.9901

7. Cremolini C., Morano F., Moretto R., et al. Negative hyper-selection of metastatic colorectal cancer patients for anti-EGFR monoclonal antibodies: The PRESSING case–control study. Ann Oncol 2017;28:3009–3014. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx546

8. Morris V., Overman M.J., Jiang Z.Q., et al. Progression-free survival remains poor over sequential lines of systemic therapy in patients with BRAF-mutated colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2014;13(3):164–71. https://doi.org/10.1016/j.clcc.2014.06.001

9. Taieb J., Lapeyre-Prost A., Laurent Puig P., Zaanan A. Exploring the best treatment options for BRAF-mutant metastatic colon cancer. Br J Cancer 2019;121(6):434–442. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0526-2

10. Loupakis F., Cremolini C., Antoniotti C., et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as initial treatment for metastatic colorectal cancer (TRIBE study): Updated survival results and final molecular subgroups analyses. J Clin Oncol 2015;33:3510. https://doi.org/10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3510

11. Cremolini C., Antoniotti C., Lonardi S., et al. Updated results of TRIBE2, a phase III, randomized strategy study by GONO in the 1stand 2nd-line treatment of unresectable mCRC. Ann Oncol 2019;37:3058. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz183.005

12. Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2021;38:3314–3324. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01225

13. Ince W.L., Jubb A.M., Holden S.N., et al. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97:981–989. https://doi.org/10.1093/jnci/dji174

14. Stintzing S., Heinrich K., Tougeron D., et al. Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116) J Clin Oncol 2021;39 https://doi.org/10.1200/JCO.22.01420.suppl

15. Tabernero J., Grothey A., Van Cutsem E., et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600e-mutant metastatic colorectal cancer: Updated survival results and subgroup Analyses from the BEACON study. J Clin Oncol 2021;39:273–284. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088

16. Kopetz S., Yoshino T., Van Cutsem E., et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med 2025;31(3):901–908. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03443-3

17. Elez E., Yoshino T., Shen L., et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025;392(24):2425–2437. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2501912

18. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. Рак ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.1. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):266–325. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-14.