Циркулирующая опухолевая ДНК как маркер минимальной резидуальной болезни при немелкоклеточном раке легкого

Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК) — это небольшие фрагменты нуклеиновой кислоты (около 166 пар нуклеотидов), которые не связаны с клетками или клеточными фрагментами и свободно циркулируют в кровяном русле. Доказано, что цоДНК является маркёром так называемой минимальной резидуальной болезни (МРБ) — опухолевого процесса, который не может быть зафиксирован при помощи рутинных методов исследования. Использование цоДНК в качестве маркера МРБ объясняется тем, что опухолевые клетки при некрозе, апоптозе, а также целенаправленно (внеклеточные везикулы и др), выделяют свою ДНК в кровь, тем самым делая возможным её детекцию и позволяя выявить МРБ. Доля цоДНК от всей циркулирующей внеклеточной ДНК может составлять от 0,01 % до нескольких процентов в зависимости от размера опухоли, её васкуляризации, биологических свойств. В настоящее время большое внимание уделяется выявлению минимальной резидуальной болезни после радикально проведенной операции по поводу немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), поскольку в ряде крупных исследований было показано, что наличие цоДНК в плазме пациентов после операции является негативным прогностическим признаком. В качестве примера можно привести исследование Chaudhuri et all, в котором при наличии цоДНК в послеоперационной плазме 36‑месячная безрецидивная выживаемость (БРВ) приближалась к 0 %, в то время как отсутствие цоДНК в послеоперационной плазме ассоциировалось с 90–99 % 36‑месячной БРВ. Интерес к определению статуса МРБ посредством обнаружения цоДНК в послеоперационной плазме также обусловлен и тем, что это в перспективе может быть критерием назначения или не назначения адъювантного лечения в послеоперационном периоде. По данным исследования DYNAMIC, пациенты с позитивным статусом МРБ (наличие цоДНК в плазме после операции), которые получили адъювантную терапию, имели БРВ 22,4 vs 9,25 месяца — для пациентов с положительным МРБ статусом и не получивших адъювантное лечение.

Таким образом, определение статуса МРБ на основе обнаружения цоДНК в плазме после радикальной операции может позволить вырабатывать персонализированную тактику ведения пациентов, радикально прооперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

1. Chudacek J, Bohanes T, Klein J et all. Detection of minimal residual disease in lung cancer. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014 Jun;158 (2):189-93. doi: 10.5507/bp.2013.019.

2. Yu-tong Chen, Sharvesh Raj Seeruttun, Xiang-yuan Wu et al. Maximum Somatic Allele Frequency in Combination With Blood-Based Tumor Mutational Burden to Predict the Efficacy of Atezolizumab in Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Pooled A nalysis of t he R andomized POPLAR a nd OAK Studies. Front. O ncol., 17 December 2019 https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01432.

3. Лактионов К. К., Казаков А. М., Гордиев М. Г. Роль использования циркулирующей опухолевой ДНК в лечении диссеминированных пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Практическая онкология. 2021. Т. 22. № 2. С. 165-171. DOI 10.31917/2202165.

4. Guo N. Lou F. Ma Y. et al. Circulating tumor DNA detection in lung cancer patients before and after surgery. Sci Rep. 2016; 6: 33519 DOI: 10.1038/srep33519.

5. Kezhong Chen, Jingbo Zhang, Tian Guan et al. Comparison of plasma to tissue DNA mutations in surgical patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2017 Sep;154 (3):1123-1131. e2. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.04.073.

6. Chaudhuri AA, Chabon JJ, Lovejoy AF, et al. Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov 2017;7:1394-403. DOI: 10.1158/2159-8290. CD-17-0716.

7. Chen K, Zhao H, Shi Y, Yang F, Wang LT, Kang G, Nie Y, Wang J. Perioperative Dynamic Changes in Circulating Tumor DNA in Patients with Lung Cancer (DYNAMIC). Clin Cancer Res. 2019 Dec 1;25 (23):7058-7067. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-19-1213.

8. Chris Abbosh, Alexander Frankell, Aaron Garnett et al. Phylogenetic tracking and minimal residual disease detection using ctDNA in early-stage NSCLC: A lung TRACERx study. DOI:10.1158/1538-7445. AM2020-CT023 Conference: Proceedings: A ACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA.

9. Feifei Cheng, Li Su, and Cheng Qian. Circulating tumor DNA: a promising biomarker in the liquid biopsy of cancer. Oncotarget. 2016 Jul 26; 7 (30): 48832–48841. doi: 10.18632/oncotarget.9453.

10. Katrin Heider, Jonathan C. Wan, Davina Gale et al. Abstract 736: ctDNA detection in early stage non-small cell lung cancer. Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. DOI: 10.1158/1538-7445. AM2020-736.

11. Shuta Ohara, Kenichi Suda, Kazuko Sakai et al. Prognostic implications of preoperative versus postoperative circulating tumor DNA in surgically resected lung cancer patients: a pilot study. Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct; 9 (5): 1915–1923. doi: 10.21037/tlcr-20-505.

12. Chabon JJ, Hamilton EG, Kurtz DM, et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer detection. Nature. 2020;580 (7802):245-251. doi:10.1038/s41586-020-2140-0.

13. Christopher Abbosh, Nicolai J. Birkbak et al. Early stage NSCLC — challenges to implementing ctDNA-based screening and MRD detection. Nature Reviews Clinical Oncology volume 15, pages577–586 (2018) DOI: 10.1038/s41571-018-0058-3.

14. Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature 2017;545:446-51. 10.1038/nature22364.

15. Young KwangChae, MBAabMichael S. OhMDa. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. Journal of Thoracic Oncology. Volume 14, Issue 1, January 2019, Pages 16-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.09.022.

16. Young Kwang Chae, MBA, Michael S. Oh. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J T horac Oncol. 2019 Jan;14 (1):16-24. doi: 10.1016/j.jtho.2018.09.022.

17. Jeanne Tie, Yuxuan Wang, Cristian Tomasetti, Lu Li, Simeon Springer, Isaac Kinde, Natalie Silliman, Mark Tacey, Hui-Li Wong, Michael Christie, Suzanne Kosmider, Iain Skinner,2 Rachel Wong, Malcolm Steel, Ben Tran, Jayesh Desai, Ian Jones, Andrew Haydon, Theresa Hayes, Tim J. Price, Robert L. Strausberg, Luis A. Diaz, Jr., Nickolas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, and Peter Gibbs. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016 Jul 6; 8 (346): 346ra92. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6219.

18. Qiu, B., Guo, W., Zhang, F. et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nat Commun 12, 6770 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27022-z.

19. D. C. Kelly, L. W. le, J. Law et al. 77TiP From liquid biopsy to cure: Using CtDNA detection of minimal residual disease to identify patients for curative therapy after non-small cell lung cancer (NSCLC) resection. EARLY STAGE NSCLC | VOLUME 16, ISSUE 4, SUPPLEMENT, S736, APRIL 01, 2021. DOI::https://doi.org/10.1016/S1556-0864(21)01919-5.

20. S. Peters, D. Spigel, M. Ahn et al. P03.03 MERMAID-1: A Phase III Study of Adjuvant Durvalumab plus Chemotherapy in Resected NSCLC Patients with MRD + Post-Surgery. VOLUME 16, ISSUE 3, SUPPLEMENT, S258-S259, MARCH 01, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.01.376.