Злокачественное новообразование молочной железы в составе синдрома Коудена

Синдром Коудена характеризуется наличием множественных гамартом с высоким риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы, молочной железы, почек и эндометрия. Риск развития рака молочной железы у пациентов с синдромом Коудена в течение жизни составляет 85 %, при этом средний возраст постановки диагноза составляет от 38 до 46 лет. Диагностические критерии синдрома Коудена установлены Международным консорциумом по синдрому Коудена (ICC) и Американской ассоциацией онкологов (NCCN) и подвергаются регулярному пересмотру, однако диагностика синдрома Коудена по‑прежнему затруднена ввиду разнообразия фенотипических особенностей и клинических признаков заболеваний. В то же время, анализ генетических вариантов, ассоциированных с синдромом Коудена, не является стандартом обследования при диагностике рака молочной железы.

Цель: продемонстрировать выявление методом полногеномного секвенирования наследственных опухолевых синдромов, клиническим проявлением которых могут быть злокачественные новообразования молочной железы, на примере синдрома Коудена.

Материалы и методы: в статье описан клинический случай пациентки 37 лет с нормальным интеллектом и фенотипом, структурными поражениями щитовидной железы (многоузловой зоб), обратившейся по поводу рака молочной железы. В рамках научного исследования с целью выявления клинически значимых генетических вариантов, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, применен метод полногеномного секвенирования.

Клинический случай: в статье представлен краткий обзор литературы, посвященный клинической характеристике синдрома Коудена, и показаний для молекулярной диагностики. Описан клинический случай пациентки Р., 37 лет, которая проходила лечение в ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница № 1 ДЗМ» в 2021 г. по поводу рака молочной железы. С учетом диагностированного в возрасте до 50 лет злокачественного новообразования молочной железы пациентка включена в научный проект по проведению полногеномных исследований в рамках приказа Департамента Здравоохранения г. Москвы № 69 от 01.02.2021 «Об организации проведения онкогенетических исследований в городе Москве», по результатам генетического исследования выявлен патогенный вариант гена PTEN, ассоциированный с синдромом Коудена.

Вывод: Применение полногеномного секвенирования позволяет выявлять наследственные опухолевые синдромы, клиническим проявлением которых могут быть злокачественные новообразования молочной железы.

1. Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; January 17, 2021.

2. Nelen MR, Kremer H, Konings IB, Schoute F, van Essen AJ, Koch R, Woods CG, Fryns JP, Hamel B, Hoefsloot LH, Peeters EA, Padberg GW. Novel PTEN mutations in patients with Cowden disease: absence of clear genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet. 1999 Apr;7 (3):267-73. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200289. PMID: 10234502

3. Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, Temple IK. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of PTEN mutation carriers. J Med Genet. 2007;44 (9):579-585. doi:10.1136/jmg.2007.049981

4. Caux F, Plauchu H, Chibon F, et al. Segmental overgrowth, lipomatosis, arteriovenous malformation and epidermal nevus (SOLAMEN) syndrome is related to mosaic PTEN nullizygosity. Eur J Hum Genet. 2007;15 (7):767-773. doi:10.1038/sj.ejhg.5201823

5. Zhou XP, Marsh DJ, Morrison CD, et al. Germline inactivation of PTEN and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway cause human Lhermitte – Duclos disease in adults. Am J Hum Genet. 2003;73 (5):1191-1198. doi:10.1086/379382

6. Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet. 2005;42 (4):318-321. doi:10.1136/jmg.2004.024646

7. OMIM Entry - # 158350 - COWDEN SYNDROME 1; CWS1. Omim. org. https://www.omim.org/entry/158350. Published 2021. Accessed August 20, 2021

8. Nieuwenhuis, M. H., Kets, C. M., Murphy–Ryan, M. et al. Cancer risk and genotype–phenotype correlations in PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial Cancer 13, 57–63 (2014). https://doi.org/10.1007/s10689-013-9674-3

9. Leslie NR, Longy M. Inherited PTEN mutations and the prediction of phenotype. Semin Cell Dev Biol. 2016;52:30-38. doi:10.1016/j.semcdb.2016.01.030

10. Nelen MR, Padberg GW, Peeters EA, Lin AY, van den Helm B, Frants RR, Coulon V, Goldstein AM, van Reen MM, Easton DF, Eeles RA, Hodgsen S, Mulvihill JJ, Murday VA, Tucker MA, Mariman EC, Starink TM, Ponder BA, Ropers HH, Kremer H, Longy M, Eng C. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat Genet. 1996 May;13 (1):114-6. doi: 10.1038/ng0596-114. PMID: 8673088

11. Starink TM, van der Veen JPW, Arwert F, et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Genet. 1986;29 (3):222–233.

12. sou HC, Teng DH, Ping XL, Brancolini V, Davis T, Hu R, Xie XX, Gruener AC, Schrager CA, Christiano AM, Eng C, Steck P, Ott J, Tavtigian SV, Peacocke M. The role of MMAC1 mutations in early-onset breast cancer: causative in association with Cowden syndrome and excluded in BRCA1-negative cases. Am J Hum Genet. 1997 Nov;61 (5):1036-43. doi: 10.1086/301607. PMID: 9345101; PMCID: PMC1716044.

13. Pilarski R, Burt R, Kohlman W, Pho L, Shannon KM, Swisher E. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013;105 (21):1607-1616. doi:10.1093/jnci/djt277]

14. Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation testing is proposed on the basis of a prospective study of 3,042 probands. Am J Hum Genet. 2011;88 (1):42–56.

15. National Comprehensive Cancer Network. Cowden Syndrome/PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (Version 2.2021). Available online: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics__bop.pdf (accessed on 14 April 2021

16. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18 (2):400-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2283. PMID: 22252256; PMCID: PMC3261579.

17. Ngeow J, Stanuch K, Mester JL, Barnholtz – Sloan JS, Eng C. Second malignant neoplasms in patients with Cowden syndrome with underlying germline PTEN mutations. J Clin Oncol. 2014;32 (17):1818-1824. doi:10.1200/JCO.2013.53.6656

18. Fackenthal JD, Marsh DJ, Richardson AL, et al. Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germline PTEN mutations. J Med Genet. 2001;38 (3):159-164. doi:10.1136/jmg.38.3.159

19. Hagelstrom RT, Ford J, Reiser GM, et al. Breast Cancer and Non-Hodgkin Lymphoma in a Young Male with Cowden Syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2016;63 (3):544-546. doi:10.1002/pbc.25796

20. VarSome. Varsome. com. https://varsome.com/variant/hg38/rs121909231?annotation-mode=germline. Published 2021. Accessed July 5, 2021.

21. Yehia L, Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [updated 2021 Feb 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022. PMID: 20301661.