Preview

Злокачественные опухоли

Расширенный поиск

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕ ВСЕГО ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ МНОЖЕСТВЕННЫХ (>3 ОЧАГОВ) МЕТАСТАЗАХ: С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?

Полный текст:

Аннотация

Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг является общепринятым стандартом при множественных (более 3-х очагов) метастазах в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна  в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессий метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, то при меланоме не превышает 10%. При проведении  ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости колеблется от 1,5–3,0 месяцев при меланоме до 4,0–6,5 месяцев при раке легкого и раке молочной железы. Большинство летальных исходов (до 70–80%) у пациентов с церебральными метастазами связано с системным прогрессированием опухолевого процесса. Следует также учитывать риск когнитивных нарушений при ЛТ на весь головной мозг, который увеличивается у пациентов с более длительной выживаемостью (1 год и более), с относительно хорошим прогнозом. Многие пациенты, получающие таргетную терапию, живут более одного года. В связи с этим остается открытым вопрос о последовательности использования противоопухолевой лекарственной терапии и ЛТ на весь головной мозг у групп больных с относительно хорошим прогнозом, получающих таргетную терапию. Эффективность  таргетной терапии при метастатическом поражении головного мозга по литературным данным, а также по результатам собственных исследований, достигает: 50–66% при HER2-позитивном раке молочной железы с медианой выживаемости больных до 17,5 месяцев, 30–44,5% при меланоме с мутацией V600EBRAF с медианой выживаемости больных до 8,0 месяцев, 76–87% при аденокарциноме легкого с мутациями EGFR с медианой выживаемости больных до 18–22 мес., 55–69% при аденокарциноме легкого с транслокацией ALK с медианой выживаемости от 15 мес. до 49,5 мес. На основании данных этих исследований можно предложить проведение таргетной терапии в качестве первой линии лечения как одну из возможных опций в лечении больных с множественным метастатическим поражением головного мозга. Необходимы дальнейшие исследования по изучению таргетной терапии у пациентов с церебральными метастазами.

Об авторах

Д. Р. Насхлеташвили
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Насхлеташвили Давид Романович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения нейрохирургии



В. А. Горбунова
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Горбунова Вера Андреевна – заведующая отделением химиотерапии



А. Х. Бекяшев
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Бекяшев Али Хасьянович – заведующий отделением нейрохирургии



Л. В. Демидов
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Демидов Лев Вадимович – заведующий отделением биотерапии опухолей



Г. Ю. Харкевич
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Харкевич Галина Юрьевна  – ведущий научный сотрудник отделение биотерапии опухолей



С. М. Банов
Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н.Бурденко
Россия

Банов Сергей Михайлович 



И. В. Самойленко
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия
Самойленко Игорь Вячеславович – сарший научный сотрудник отделение биотерапии опухолей


К. А. Барышников
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Барышников Кирилл Анатольевич – старший научный сотрудник отделение биотерапии опухолей



К. В. Орлова
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Орлова Кристина Вячеславовна – научный сотрудник отделение биотерапии опухолей



И. А. Утяшев
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Утяшев Игорь Аглямович – научный сотрудник отделение биотерапии опухолей



Н. В. Петенко
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Петенко Наталья Николаевна – врач-онколог отделение биотерапии опухолей



И. Г. Маркина
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Маркина Ирина Геннадьевна – врач-онколог отделение биотерапии опухолей



Е. А. Москвина
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Москвина Екатерина Анатольевна – научный сотрудник отделение нейрохирургии



С. В. Медведев
Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина
Россия

Медведев  Сергей Васильевич – старший научный сотрудник отдел радиационной терапии



Список литературы

1. Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA et al. Incidence of brain colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 2002;94:2698-2705.

2. Tabouret E, Chinot O, Metellus P, et al. Recent trends in epidemiology of brain metastases: an overview. Anticancer Res. 2012; 32: 4655-4662.

3. Bezjak A, Adam J, Barton R et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002; 38: 487-496.

4. Khuntia D, Brown P, Li J et al. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 2006; 24: 1295-1304.

5. Tsao MN, Lloyd N, Wong R et al. Whole brain radiotherapy for theRev 2006;3: CD003869.

6. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002;20:3644-3650.

7. D'Antonio C, Passaro A, Gori B, et al. Bone and brain metastasis in lung cancer: recent advances in therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol. 2014; 6: 101-114.

8. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 339-346.

9. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004; 350: 2129–2139.

10. Eichler AF, Kahle KT, Wang DL, et al. EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer. Neuro Oncol. 2010; 12: 1193–1199.

11. Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor – mutant non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016; 93: 59–68.

12. Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2013; 82: 282–287.

13. Kim JE, Lee DH, Choi Y, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never- smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis. Lung Cancer. 2009; 65: 351–354.

14. Naskhletashvili D. R., Gorbounova V. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) erlotinib and gefitinib in the treatment of patients with brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer (NSCLC). 37th ESMO Congress, Austria, Vienna, 28 September – 02 October 2012, abstract 1330.

15. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Бычков М. Б., Бекяшев А. Х., Карахан В. Б., Алешин В. А., Белов Д. М., Москвина Е. А. Гефитиниб («Иресса») в лечении метастазов немелкоклеточного рака легкого в головном мозге. Опухоли головы и шеи, № 3, 2012 год, стр. 63–65.

16. Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, et al. Efficacy of their reversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol. 2015; 10: 156–163.

17. Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014; 4: 1046–1061.

18. Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR- mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 1700–1709.

19. Sakagami H, Konagai S, Yamamoto H, et al. ASP8273, a novel mutantselective irreversible EGFR inhibitor, inhibits growth of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells with EGFR activating and T790M resistance mutations. Cancer Res. 2014; 74 (suppl; abstr 1728).

20. Lee KO, Cha MY, Kim M, et al. Discovery of HM61713 as an orally available and mutant EGFR selective inhibitor. Cancer Res. 2014;74 (suppl; abstr LB-100).

21. Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al. Discovery and evaluation of clinical candidate AZD3759, a potent, oral active, central nervous system-penetrant, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. J Med Chem. 2015; 58: 8200–8215.

22. Bohn JP, Pall G, Stockhammer G, et al. Targeted therapies for the treatment of brain metastases in solid tumors. Target Oncol. Epub 2016 Jan 29.

23. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALKS-rearranged non-small- cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol. 2015; 33: 1881–1888.

24. Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small- cell lung cancer and brain metastasis. J Clin Oncol. 2016; 34: 123–129.

25. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011; 29: e443-e445.

26. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinibin ALK-rearranged non-small cell lung cancer. New Engl J Med. 2014; 370: 1189–1197.

27. Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802 (RO5424802) for patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (AF-001JP study): a single-arm, open-label, phase 1–2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 590–598.

28. Shaw A, Mehra R, Tan DSW, et al. BM-32 Ceritinib (LDK378) for treatment of patients with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases (BM) in the ASCEND-1 trial. Neuro Oncol. 2014; 16: v39.

29. Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74: 1023–1028.

30. Gadgeel SM, Gandhi L, Riely GJ, et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib resistant ALK-rearranged non- small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose- finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2014; 15: 1119–1128.

31. Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Safety and efficacy of brigatinib (AP26113) in advanced malignancies, including ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2015; 33 (suppl; abstr 8062).

32. Kerstein D, Gettinger S, Gold K, et al. LBA4: evaluation of anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor brigatinib [AP26113] in patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases. Ann Oncol. 2015; 26: i60-i61.

33. Dawood S, Lei X, Litton JK, et al. Incidence of brain metastases as a first site of recurrence among women with triple receptor- negative breast cancer. Cancer. 2012; 118: 4652–4659.

34. Lin NU, Claus E, Sohl J, et al. Sites of distant recurrence and clinical outcome sin patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer. 2008; 113: 2638–2645.

35. Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from regist HER. Clin Cancer Res. 2011; 17: 4834–4843.

36. Olson EM, Abdel-Rasoul M, Maly J, et al. Incidence and risk of central nervous system metastases as site of first recurrence in patients with HER2-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab. Ann Oncol. 2013; 24: 1526–1533.

37. Pestalozzi BC, Holmes E, de Azambuja E, et al. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial (BIG 1–01). Lancet Oncol. 2013; 14: 244–248.

38. Stemmler HJ, Kahlert S, Siekiera W, et al. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer. Breast. 2006; 15: 219–225.

39. Dijkers EC, Oude Munnink TH, Kosterink JG, et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87: 586–592.

40. Tamura K, Kurihara H, Yonemori K, et al. 64Cu-DOTA- trastuzumab PET imaging in patients with HER2-positive breast cancer. J Nucl Med.2013; 54: 1869–1875.

41. Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from Her2 positive breast cancer. J Neurooncol. 2007; 85: 311–317.

42. Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2- overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res. 2006; 66: 1630–1639.

43. Polli JW, Olson KL, Chism JP, et al. An unexpected synergist role of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein on the central nervous system penetration of the tyrosine kinase inhibitor lapatinib (N-3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy] phenyl-6-[5-([2-(methylsulfonyl) ethyl]aminomethyl)-2-furyl]- 4-quinazolinamine; GW572016). Drug Metab Dispos. 2009; 37: 439–442.

44. NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009; 15: 1452–1459.

45. Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabin ein patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 64–71.

46. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Москвина Е. А., Бекяшев А. Х., Карахан В. Б., Михина З. П., Медведев С. В. Лекарственная терапия больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга. Российское общество клинической онкологии, официальная газета общества, 2015 год, № 1, стр. 10–11.

47. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Москвина Е. А. Современные возможности таргетной терапии в лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и с метастатическим поражением головного мозга. Вопросы онкологии, № 3, 2013 год, том 59, стр. 347–351.

48. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724–734.

49. Bartsch R, Berghoff AS, Vogl U, et al. Activity of T-DM1 in Her2- positive breast cancer brain metastases. Clin Exp Metastasis. 2015; 32: 729–737.

50. Long GV, Margolin KA. Multidisciplinary approach to brain metastasis from melanoma: the emerging role of systemic therapies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013; 33: 393–398.

51. Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS, et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer. 2012; 118: 4014–4023.

52. Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2012; 379: 1893–1901.

53. Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 1087–1095.

54. Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP, et al. Vemurafenib in patients with BRAF (V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases: final results of an open-label pilot study. Eur J Cancer. 2014; 50: 611–621.

55. Kefford R, Malo M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an open label, single arm, phase 2, multicenter study. Paper presented at: 2013 Society for Melanoma Research Congress; November 2013; Philadelphia, PA.

56. Berghoff AS, Preusser M. The future of targeted therapies for brain metastases. Future Oncol. 2015; 11: 2315–2327.

57. Vyshak A. Venur, MD, and Manmeet S. Ahluwalia. Targeted Therapy in Brain Metastases: Ready for Primetime? 2016 ASCO EDUCATIONAL BOOK, e123-e130.


Для цитирования:


Насхлеташвили Д.Р., Горбунова В.А., Бекяшев А.Х., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Банов С.М., Самойленко И.В., Барышников К.А., Орлова К.В., Утяшев И.А., Петенко Н.В., Маркина И.Г., Москвина Е.А., Медведев С.В. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕ ВСЕГО ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ МНОЖЕСТВЕННЫХ (>3 ОЧАГОВ) МЕТАСТАЗАХ: С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ? Злокачественные опухоли. 2016;(4s1):67-73.

For citation:


Naskhletashvili D.R., Gorbunova V.A., Bekyashev A.H., Demidov L.V., Kharkevich G.Y., Banov S.M., Samoylenko I.V., Baryshnikov K.А., Orlova K.V., Utyashev I.А., Petenko N.N., Markina I.G., Moskvina E.A., Medvedev S.V. Malignant tumours. 2016;(4s1):67-73. (In Russ.)

Просмотров: 417


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2224-5057 (Print)
ISSN 2587-6813 (Online)