Структура герминальных патогенных вариантов, выявленных по результатам полногеномного секвенирования, у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями в Ямало-Ненецком автономном округе

Введение: Наследственные опухолевые синдромы (НОС) представляют собой группу генетически обусловлен ных заболеваний, при которых значительно возрастает риск развития различных видов опухолей по сравнению с общепопуляционным. Выявление герминальных патогенных вариантов, связанных с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО), имеет важное значение для их профилактики, своевременной диагно стики и лечения. Научные исследования, проведенные на российских выборках пациентов с диагностированными ЗНО, позволят определять генетические маркеры НОС, специфичные для различных этнических групп и выборок пациентов.

Цель исследования: анализ результатов полногеномного исследования 500 пациентов с ЗНО из Ямало‑Ненецкого автономного округа (ЯНАО) для выявления герминальных вариантов, связанных с развитием НОС у онкологических пациентов, с описанием структуры и частоты полученных генетических вариантов.

Методы: с 2021 г. в ЯНАО реализуются исследовательские проекты по определению генетических вариантов, ассоциированных с НОС, с применением технологии полногеномного секвенирования. В данное исследование включены 500 пациентов с ЗНО, при соответствии минимум одному из критериев: 1) ранний возраст манифестации ЗНО; 2) наличие ЗНО самостоятельных (первичных) множественных локализаций; 3) наличие определенных гисто логических и иммуногистохимических особенностей ЗНО; 4) отягощенный онкологический семейный анамнез. Для пациентов проводили полногеномное секвенирование ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови. Выявленные варианты валидированы методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты: в результате проведенного полногеномного тестирования у 83 из 500 пациентов с ЗНО выявлены пато генные варианты (ПВ) в генах, связанных с канцерогенезом, что составляет 16,6 %. В статье представлена структура выявленных ПВ в группах пациентов с опухолями молочной железы и яичников, у пациентов с колоректальным раком и ЗНО эндометрия, а также в гетерогенной группе пациентов с опухолями различного типа.

Заключение: впервые представлены результаты полногеномных исследований, проведенных в ЯНАО, проанализирована структура генетических вариантов у онкологических пациентов. Исследования генетических особенностей выборки пациентов ЯНАО позволяют не только выявить пациентов с повышенным риском развития рака, предо ставить им профилактические меры и эффективное лечение, но и получить уникальную научную информацию, необходимую для разработки и адаптации молекулярно‑генетических тестов с учетом особенностей выборки и международного опыта.

1. Ramos E. Genetic Counseling, Personalized Medicine, and Precision Health. Cold Spring Harb Perspect Med 2020;10(9):a036699. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036699

2. Снигирева Г.П., Румянцева В.А., Новикова Е.И. и др. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Альманах клинической медицины 2019;47(1):54–65. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002

3. Kechin A., Boyarskikh U., Barinov A., et al. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia. Breast Cancer Res Treat 2023;197(2):387–395. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06782-2

4. Абрамов И.С., Лисица Т.С., Строганова А.М. и др. Диагностика наследственных опухолевых синдромов методом высокопроизводительного секвенирования. Опыт создания базы данных. Клиническая практика 2021;12(3):36–42. https://doi.org/10.17816/clinpract76383

5. Макарова М.В., Немцова М.В., Беленикин М.С. и др. Особенности диагностики наследственных опухолевых синдромов с нетипичным проявлением: клинические случаи. Злокачественные опухоли 2023;13(4):93–100. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-4-93-100

6. Макарова М.В., Немцова М.В., Сагайдак О.В. и др. Выявление ранее не описанных герминальных генетических вариантов методом высокопроизводительного секвенирования у онкологического больного Ямало-Ненецкого автономного округа. Евразийский онкологический журнал 2022;10(2): приложение (online)

7. Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и др. Результаты генетического скрининга герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и больных раком яичников в российской популяции. Онкогинекология 2015;(3):34–39.

8. Li N., Zethoven M., McInerny S., et al. Evaluation of the association of heterozygous germline variants in NTHL1 with breast cancer predisposition: an international multi-center study of 47,180 subjects. NPJ Breast Cancer 2021;7(1):52. Published 2021 May 12. https://doi.org/10.1038/s41523-021-00255-3

9. Salo-Mullen E.E., Maio A., Mukherjee S., et al. Prevalence and Characterization of Biallelic and Monoallelic NTHL1 and MSH3 Variant Carriers from a Pan-Cancer Patient Population. JCO Precis Oncol 2021;5:PO.20.00443. https://doi.org/10.1200/PO.20.00443

10. Lombardi L., Trumello C., Stuppia L., et al. BRCA1/2 pathogenetic variant carriers and reproductive decisions: Gender differences and factors associated with the choice of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and prenatal diagnosis (PND). J Assist Reprod Genet 2022;39(7):1433–1443. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02523-y

11. Lavoro A., Scalisi A., Candido. S, et al. Identification of the most common BRCA alterations through analysis of germline mutation databases: Is droplet digital PCR an additional strategy for the assessment of such alterations in breast and ovarian cancer families? Int J Oncol 2022;60(5):58. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5349

12. Slade D. PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev 2020;34(5–6):360–394. https://doi.org/10.1101/gad.334516.119

13. Kupfer S.S., Gupta S., Weitzel J.N., Samadder J. AGA Clinical Practice Update on Colorectal and Pancreatic Cancer Risk and Screening in BRCA1 and BRCA2 Carriers: Commentary. Gastroenterology 2020;159(2):760–764. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.086

14. Croitoru M.E., Cleary S.P., Di Nicola N., et al. Association between biallelic and monoallelic germline MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96(21):1631–4. https://doi.org/10.1093/jnci/djh288

15. Цуканов А.С., Шубин В.П., Кузьминов А.М., и др. Дифференциальный диагноз MutYH-ассоциированного полипоза и спорадических полипов толстой кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2018;28(6):51–57. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-6-51-57.

16. Peña-López J., Jiménez-Bou D., Ruíz-Gutiérrez I., et al. Prevalence and Distribution of MUTYH Pathogenic Variants, Is There a Relation with an Increased Risk of Breast Cancer? Cancers (Basel) 2024;16(2):315. https://doi.org/10.3390/cancers16020315

17. Lorca V., Garre P. Current status of the genetic susceptibility in attenuated adenomatous polyposis. World J Gastro intest Oncol 2019;11(12):1101–1114. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i12.1101

18. Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042

19. Carroll B.L., Zahn K.E., Hanley J.P., et al. Caught in motion: human NTHL1 undergoes interdomain rearrangement necessary for catalysis. Nucleic Acids Res 2021;49(22):13165–13178. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1162

20. Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042

21. Grot N., Kaczmarek-Ryś M., Lis-Tanaś E., et al. NTHL1 Gene Mutations in Polish Polyposis Patients—Weighty Player or Vague Background? International Journal of Molecular Sciences 2023;24(19):1–10. https://doi.org/10.3390/ijms241914548

22. Nurmi A.K., Pelttari L.M., Kiiski J.I., et al. NTHL1 is a recessive cancer susceptibility gene. Sci Rep 2023;13(1):21127. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47441-w.