tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2026-071tumors-1627Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSСтруктура герминальных патогенных вариантов, выявленных по результатам полногеномного секвенирования, у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями в Ямало-Ненецком автономном округеStructure of germline pathogenic variants associated with hereditary cancer syndromes in patients with malignant neoplasms from the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug based on whole-genome sequencing resultshttps://orcid.org/0009-0002-9006-4317ЧерноваА. П.ChernovaA. P.

Александра Петровна Чернова

629001, Ямало-Ненецкий автономный округ, Салехард

Alexandra Petrovna Chernova

39, Mira St., 629001 Salekhard, Yamalo‑Nenets Autonomous  Okrug

https://orcid.org/0000-0003-1581-9118МакароваМ. В.MakarovaM. V.

Мария Владимировна Макарова

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86

Maria Vladimirovna Makarova

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

86, Profsoyuznaya St., 117997 Moscow

makarova@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6556-163XБеленикинМ. С.BelenikinM. S.

Максим Сергеевич Беленикин

117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86

Maxim Sergeevich Belenikin

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0653-3655КриницынаА. А.KrinitsynaA. A.

Анастасия Александровна Криницына

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

Anastasia Aleksandrovna Krinitsyna

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2534-8463СагайдакО. В.SagaidakO. V.

Олеся Владимировна Сагайдак

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

Olesya Vladimirovna Sagaidak

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

КуликоваЕ. Н.KulikovaE. N.

629806, Ямало-Ненецкий автономный округ, Ноябрьск, ул. Муравленко, 42-б

42B, Muravlenko St., 629806 Noyabrsk, Yamalo-Nenets Autonomous Okrug

https://orcid.org/0000-0001-6715-706XКаплановаМ. Т.KaplanovaM. T.

Мадина Тамерлановна Капланова

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

Madina Tamerlanovna Kaplanova

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4845-4701МишинаО. С.MishinaO. S.

Олеся Сергеевна Мишина

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

Olesya Sergeevna Mishina

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2835-5992НемцоваМ. В.NemtsovaM. V.

Марина Вячеславовна Немцова

115191, Москва 4-й Рощинский проезд, 20, стр. 5

115522, Москва, ул. Москворечье, 1

Marina Vyacheslavovna Nemtsova

20, Bld. 5, 4th Roshchinsky Passage, 115191 Moscow

1, Moskvorcheye St., 115522 Moscow

ГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница»РоссияSalekhard District Clinical HospitalRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Эвоген»; ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РоссииРоссияLimited Liability Company “Evogen”; Russian Research Center of Roentgenology and Radiology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Эвоген»РоссияLimited Liability Company “Evogen”Russian FederationГБУЗ ЯНАО «Ноябрьская центральная городская больница»РоссияNoyabrsk Central City HospitalRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Эвоген»; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова»РоссияLimited Liability Company “Evogen”; Research Centre for Medical GeneticsRussian Federation2026210420261613348Copyright © Чернова А.П., Макарова М.В., Беленикин М.С., Криницына А.А., Сагайдак О.В., Куликова Е.Н., Капланова М.Т., Мишина О.С., Немцова М.В., 20262026Чернова А.П., Макарова М.В., Беленикин М.С., Криницына А.А., Сагайдак О.В., Куликова Е.Н., Капланова М.Т., Мишина О.С., Немцова М.В.Chernova A.P., Makarova M.V., Belenikin M.S., Krinitsyna A.A., Sagaidak O.V., Kulikova E.N., Kaplanova M.T., Mishina O.S., Nemtsova M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1627Введение

Введение: Наследственные опухолевые синдромы (НОС) представляют собой группу генетически обусловлен ных заболеваний, при которых значительно возрастает риск развития различных видов опухолей по сравнению с общепопуляционным. Выявление герминальных патогенных вариантов, связанных с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО), имеет важное значение для их профилактики, своевременной диагно стики и лечения. Научные исследования, проведенные на российских выборках пациентов с диагностированными ЗНО, позволят определять генетические маркеры НОС, специфичные для различных этнических групп и выборок пациентов.

Цель исследования

Цель исследования: анализ результатов полногеномного исследования 500 пациентов с ЗНО из Ямало‑Ненецкого автономного округа (ЯНАО) для выявления герминальных вариантов, связанных с развитием НОС у онкологических пациентов, с описанием структуры и частоты полученных генетических вариантов.

Методы

Методы: с 2021 г. в ЯНАО реализуются исследовательские проекты по определению генетических вариантов, ассоциированных с НОС, с применением технологии полногеномного секвенирования. В данное исследование включены 500 пациентов с ЗНО, при соответствии минимум одному из критериев: 1) ранний возраст манифестации ЗНО; 2) наличие ЗНО самостоятельных (первичных) множественных локализаций; 3) наличие определенных гисто логических и иммуногистохимических особенностей ЗНО; 4) отягощенный онкологический семейный анамнез. Для пациентов проводили полногеномное секвенирование ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови. Выявленные варианты валидированы методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты

Результаты: в результате проведенного полногеномного тестирования у 83 из 500 пациентов с ЗНО выявлены пато генные варианты (ПВ) в генах, связанных с канцерогенезом, что составляет 16,6 %. В статье представлена структура выявленных ПВ в группах пациентов с опухолями молочной железы и яичников, у пациентов с колоректальным раком и ЗНО эндометрия, а также в гетерогенной группе пациентов с опухолями различного типа.

Заключение

Заключение: впервые представлены результаты полногеномных исследований, проведенных в ЯНАО, проанализирована структура генетических вариантов у онкологических пациентов. Исследования генетических особенностей выборки пациентов ЯНАО позволяют не только выявить пациентов с повышенным риском развития рака, предо ставить им профилактические меры и эффективное лечение, но и получить уникальную научную информацию, необходимую для разработки и адаптации молекулярно‑генетических тестов с учетом особенностей выборки и международного опыта.

Introduction

Introduction: Hereditary cancer syndromes (HCS) represent a group of genetically determined diseases where the risk of developing various types of tumors is significantly higher compared to the general population. Iden tifying germline pathogenic variants (PVs) associated with an increased risk of tumor formation is crucial for prevention, diagnosis, and treatment of patients. Scientific studies conducted on Russian patients with malignant neoplasms (MNs) will help to identify genetic markers of HCS that are specific to different ethnic groups and patient samples.

Aim

Aim: To analyze the results of whole-genome sequencing (WGS) of 500 patients with MNs from the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug (YNAO) and to identify germline variants associated with the development of HCS in oncology patients, along with a description of the structure and frequency of the genetic variants obtained.

Methods

Methods: Since 2021, unique scientific projects aimed at identifying genetic variants associated with HCS have been implemented in YNAO using WGS. This study included 500 patients with MNs meeting at least one of the following criteria: 1) early age at onset of MN; 2) multiple primary MNs; 3) certain histological and immunohisto chemical characteristics of MNs; 4) a significant family cancer history. Whole-genome sequencing of DNA isolated from peripheral blood lymphocytes was performed.

Results

Results: WGS results demonstrated that 83 out of 500 patients with MNs were found to have PVs in genes associ ated with carcinogenesis, accounting for 16.6 %. This article presents the structure of the identified PVs in groups of patients with breast and ovarian cancers, patients with colorectal cancer and endometrial cancer, as well as in a heterogeneous group of patients with various tumor types.

Conclusion

Conclusion: We have published the WGS results from YNAO for the first time and analyzed the structure of the obtained genetic variants in oncology patients. Research on the genetic characteristics of the patients from YNAO not only helps to identify patients at increased risk of developing cancer, providing them with preventive measures and effective treatment but also generates unique scientific information necessary for the development and adap tation of molecular genetic tests considering the sample’s peculiarities and international experience.

наследственные опухолевые синдромы (НОС)злокачественные новообразования (ЗНО)полно геномное секвенированиепатогенные варианты (ПВ)российская популяцияЯмало‑Ненецкий автономный округ (ЯНАО)hereditary cancer syndromesmalignant neoplasmswhole-genome sequencingpathogenic variantsRussian populationYamalo-Nenets Autonomous OkrugИсследование проведено в рамках научно-исследовательской работы: «Развитие персонализированного подхода и компетенций при выявлении наследственных онкологических заболеваний в Ямало-Ненецком автономном округе» при поддержке некоммерческого партнерства «Российский Центр освоения Арктики» и департамента здравоохранения Ямало-Ненецкого автономного округа.The study was conducted as part of the research project: “Development of a personalized approach and competencies in identifying hereditary oncological diseases in the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug” with the support of the non profit partnership “Russian Arctic Development Center” and the Department of Health of the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug.ReferencesRamos E. Genetic Counseling, Personalized Medicine, and Precision Health. Cold Spring Harb Perspect Med 2020;10(9):a036699. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036699Ramos E. Genetic Counseling, Personalized Medicine, and Precision Health. Cold Spring Harb Perspect Med 2020;10(9):a036699. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036699Снигирева Г.П., Румянцева В.А., Новикова Е.И. и др. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Альманах клинической медицины 2019;47(1):54–65. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002Snigireva G.P., Rumyantseva V.A., Novikova E.I., et al. Algorithm of molecular genetic investigation to identify hereditary BRCA-associated breast cancer. Almanac of Clinical Medicine 2019;47(1):54–65 (In Russ.). https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002Kechin A., Boyarskikh U., Barinov A., et al. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia. Breast Cancer Res Treat 2023;197(2):387–395. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06782-2Kechin A., Boyarskikh U., Barinov A., et al. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia. Breast Cancer Res Treat 2023;197(2):387–395. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06782-2Абрамов И.С., Лисица Т.С., Строганова А.М. и др. Диагностика наследственных опухолевых синдромов методом высокопроизводительного секвенирования. Опыт создания базы данных. Клиническая практика 2021;12(3):36–42. https://doi.org/10.17816/clinpract76383Abramov I.S., Lisitsa T.S., Stroganova A.M., et al. Diagnostics of hereditary cancer syndromes by NGS. A database creation experience. Journal of Clinical Practice 2021;12(3):36–42 (In Russ.). https://doi.org/10.17816/clinpract76383Макарова М.В., Немцова М.В., Беленикин М.С. и др. Особенности диагностики наследственных опухолевых синдромов с нетипичным проявлением: клинические случаи. Злокачественные опухоли 2023;13(4):93–100. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-4-93-100Makarova M.V., Nemtsova M.V., Belenikin M.S., et al. The diagnosis of hereditary cancer syndromes with atypical manifestation: Clinical cases. Zlokachestvennie opuholi = Malignant Tumors 2023;13(4):93–100 (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-4-93-100Макарова М.В., Немцова М.В., Сагайдак О.В. и др. Выявление ранее не описанных герминальных генетических вариантов методом высокопроизводительного секвенирования у онкологического больного Ямало-Ненецкого автономного округа. Евразийский онкологический журнал 2022;10(2): приложение (online)Makarova M.V., Nemtsova M.V., Sagaydak O.V., et al. (2022). Identification of previously undescribed germinal genetic variants by high-performance sequencing in cancer patient of the Yamalo-Nenetskiy Autonomous Region. Eurasian Cancer Journal 2022;10(2): suppl. (online) (In Russ.)Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и др. Результаты генетического скрининга герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и больных раком яичников в российской популяции. Онкогинекология 2015;(3):34–39.Bateneva E.I., Filippova M.G., Tulylandina A.S., et al. Genetic screening of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in breast cancer patients and ovarian cancer patients in the Russian population. Oncogynecology 2015;(3):34–39 (In Russ.)Li N., Zethoven M., McInerny S., et al. Evaluation of the association of heterozygous germline variants in NTHL1 with breast cancer predisposition: an international multi-center study of 47,180 subjects. NPJ Breast Cancer 2021;7(1):52. Published 2021 May 12. https://doi.org/10.1038/s41523-021-00255-3Li N., Zethoven M., McInerny S., et al. Evaluation of the association of heterozygous germline variants in NTHL1 with breast cancer predisposition: an international multi-center study of 47,180 subjects. NPJ Breast Cancer 2021;7(1):52. Published 2021 May 12. https://doi.org/10.1038/s41523-021-00255-3Salo-Mullen E.E., Maio A., Mukherjee S., et al. Prevalence and Characterization of Biallelic and Monoallelic NTHL1 and MSH3 Variant Carriers from a Pan-Cancer Patient Population. JCO Precis Oncol 2021;5:PO.20.00443. https://doi.org/10.1200/PO.20.00443Salo-Mullen E.E., Maio A., Mukherjee S., et al. Prevalence and Characterization of Biallelic and Monoallelic NTHL1 and MSH3 Variant Carriers from a Pan-Cancer Patient Population. JCO Precis Oncol 2021;5:PO.20.00443. https://doi.org/10.1200/PO.20.00443Lombardi L., Trumello C., Stuppia L., et al. BRCA1/2 pathogenetic variant carriers and reproductive decisions: Gender differences and factors associated with the choice of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and prenatal diagnosis (PND). J Assist Reprod Genet 2022;39(7):1433–1443. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02523-yLombardi L., Trumello C., Stuppia L., et al. BRCA1/2 pathogenetic variant carriers and reproductive decisions: Gender differences and factors associated with the choice of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and prenatal diagnosis (PND). J Assist Reprod Genet 2022;39(7):1433–1443. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02523-yLavoro A., Scalisi A., Candido. S, et al. Identification of the most common BRCA alterations through analysis of germline mutation databases: Is droplet digital PCR an additional strategy for the assessment of such alterations in breast and ovarian cancer families? Int J Oncol 2022;60(5):58. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5349Lavoro A., Scalisi A., Candido. S, et al. Identification of the most common BRCA alterations through analysis of germline mutation databases: Is droplet digital PCR an additional strategy for the assessment of such alterations in breast and ovarian cancer families? Int J Oncol 2022;60(5):58. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5349Slade D. PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev 2020;34(5–6):360–394. https://doi.org/10.1101/gad.334516.119Slade D. PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev 2020;34(5–6):360–394. https://doi.org/10.1101/gad.334516.119Kupfer S.S., Gupta S., Weitzel J.N., Samadder J. AGA Clinical Practice Update on Colorectal and Pancreatic Cancer Risk and Screening in BRCA1 and BRCA2 Carriers: Commentary. Gastroenterology 2020;159(2):760–764. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.086Kupfer S.S., Gupta S., Weitzel J.N., Samadder J. AGA Clinical Practice Update on Colorectal and Pancreatic Cancer Risk and Screening in BRCA1 and BRCA2 Carriers: Commentary. Gastroenterology 2020;159(2):760–764. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.086Croitoru M.E., Cleary S.P., Di Nicola N., et al. Association between biallelic and monoallelic germline MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96(21):1631–4. https://doi.org/10.1093/jnci/djh288Croitoru M.E., Cleary S.P., Di Nicola N., et al. Association between biallelic and monoallelic germline MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96(21):1631–4. https://doi.org/10.1093/jnci/djh288Цуканов А.С., Шубин В.П., Кузьминов А.М., и др. Дифференциальный диагноз MutYH-ассоциированного полипоза и спорадических полипов толстой кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2018;28(6):51–57. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-6-51-57.Tsukanov A.S., Shubin V.P., Kuzminov A.M., et al. Differential Diagnosis of MutYH-Associated Polyposis from Spo radic Colon Polyps. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 2018;28(6):51–57 (In Russ.). https://doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-6-51-57Peña-López J., Jiménez-Bou D., Ruíz-Gutiérrez I., et al. Prevalence and Distribution of MUTYH Pathogenic Variants, Is There a Relation with an Increased Risk of Breast Cancer? Cancers (Basel) 2024;16(2):315. https://doi.org/10.3390/cancers16020315Peña-López J., Jiménez-Bou D., Ruíz-Gutiérrez I., et al. Prevalence and Distribution of MUTYH Pathogenic Variants, Is There a Relation with an Increased Risk of Breast Cancer? Cancers (Basel) 2024;16(2):315. https://doi.org/10.3390/cancers16020315Lorca V., Garre P. Current status of the genetic susceptibility in attenuated adenomatous polyposis. World J Gastro intest Oncol 2019;11(12):1101–1114. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i12.1101Lorca V., Garre P. Current status of the genetic susceptibility in attenuated adenomatous polyposis. World J Gastro intest Oncol 2019;11(12):1101–1114. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i12.1101Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042Carroll B.L., Zahn K.E., Hanley J.P., et al. Caught in motion: human NTHL1 undergoes interdomain rearrangement necessary for catalysis. Nucleic Acids Res 2021;49(22):13165–13178. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1162Carroll B.L., Zahn K.E., Hanley J.P., et al. Caught in motion: human NTHL1 undergoes interdomain rearrangement necessary for catalysis. Nucleic Acids Res 2021;49(22):13165–13178. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1162Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042Elsayed F.A., Grolleman J.E., Ragunathan A., et al. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyp osis and Colorectal Cancer. Gastroenterology 2020;159(6):2241–2243.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.042Grot N., Kaczmarek-Ryś M., Lis-Tanaś E., et al. NTHL1 Gene Mutations in Polish Polyposis Patients—Weighty Player or Vague Background? International Journal of Molecular Sciences 2023;24(19):1–10. https://doi.org/10.3390/ijms241914548Grot N., Kaczmarek-Ryś M., Lis-Tanaś E., et al. NTHL1 Gene Mutations in Polish Polyposis Patients—Weighty Player or Vague Background? International Journal of Molecular Sciences 2023;24(19):1–10. https://doi.org/10.3390/ijms241914548Nurmi A.K., Pelttari L.M., Kiiski J.I., et al. NTHL1 is a recessive cancer susceptibility gene. Sci Rep 2023;13(1):21127. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47441-w.Nurmi A.K., Pelttari L.M., Kiiski J.I., et al. NTHL1 is a recessive cancer susceptibility gene. Sci Rep 2023;13(1):21127. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47441-w.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.