Влияние показателей безопасности и профиля токсичности на эффективность комбинированной терапии первой линии у больных распространенным почечноклеточным раком: исследование реальной клинической практики

Цель: Оценить влияние показателей безопасности и профиля токсичности на эффективность первой линии терапии почечно-клеточного рака (ПКР), основанной на иммуноонкологических препаратах (ИО), в реальной практике.
Материал и методы: Критериями включения в ретроспективное исследование являлись возраст ≥ 18 лет, морфологически подтвержденный распространенный ПКР, проведение 1 линии терапии комбинациями, основанными на ИО; критериями исключения — противопоказания к препаратам комбинации, отсутствие данных о ≥ 1 приеме каждого из препаратов комбинации и ≥ 1 контрольном осмотре после старта терапии. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ), их характеристики и случаи коррекции лечебного режима из-за НЯ, лучший ответ на лечение, время до прогрессирования, смерти и последнего наблюдения. Проводился анализ потенциальной взаимосвязи показателей безопасности с показателями эффективности терапии 1 линии.
Результаты: Включены данные 194 пациентов, получавших ниволумаб с ипилимумабом, ИО-ИО (94 (48,5 %)) или иммуно-таргетную терапию, ИО-ТКИ (100 (51,5 %)). Медиана наблюдения — 28,4 (1–63) месяца. Частота объективного ответа (ЧОО) во всей популяции (ИО-ИО / ТКИ) составила 36,6 %, частота контроля над опухолью (ЧКО) — 79,4 %, медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) — 20,0 (15,3–24,8) месяцев, общей выживаемости (ОВ) — 29,2 (24,4–34,0) месяца. В группе ИО-ИО / ТКИ независимыми факторами благоприятного прогноза эффективности терапии являлись кожные НЯ (отношение рисков (ОР) для ЧОО 5,9 (95 % доверительный интервал (ДИ): 3,1–38,4), р = 0,002; отношение шансов (ОШ) для БПВ 2,4 (95 % ДИ: 1,2–4,6), р = 0,011), эндокринные НЯ (ОР для ЧОО 2,5 (95 % ДИ: 1,8–3,5), р = 0,021; ОШ для БПВ 2,6 (95 % ДИ: 1,4–4,8), р = 0,002; ОШ для ОВ 2,6 (95 % ДИ: 1,5–4,6), р = 0,001) и гастроинтестинальные (ГИ) НЯ (ОШ для БПВ 1,8 (95 % ДИ: 1,1–3,2), р = 0,030). Независимыми факторами неблагоприятного прогноза ОВ являлись серьезные НЯ (ОШ 24,9 (95 % ДИ: 4,7–130,5), р < 0,0001). Независимым фактором благоприятного прогноза в группе ИО-ИО являлись эндокринные НЯ (ОШ для БПВ 2,1 (95 % ДИ: 1,1–4,1), р = 0,026; ОШ для ОВ 2,8 (95 % ДИ: 1,4–5,6), р = 0,003), в группе ИО-ТКИ — все НЯ (ОШ для ОВ 2,9 (95 % ДИ: 1,1–7,5), р = 0,033), кожные НЯ (ОР для ЧОО — 3,1 (95 % ДИ: 1,2–6,2), р = 0,04; ОШ для БПВ 3,0 (95 % ДИ: 1,2–7,6), р = 0,021), ГИ НЯ (ОШ для БПВ 3,3 (95 % ДИ: 1,5–7,2), р = 0,002) и эндокринные НЯ (ОШ для БПВ 3,3 (95 % ДИ: 1,6–6,7), р = 0,001).
Выводы: Развитие НЯ у пациентов с ПКР ассоциировано с улучшением показателей эффективности ИО-основанной комбинированной терапии. Возможность использования НЯ в качестве потенциального маркера клинической пользы ИО-основанной комбинированной терапии требует подтверждения в проспективных исследованиях.

1. Волкова М.И., Носов Д.А., Алексеев Б.Я. и соавт. Почечноклеточный рак. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):207-220. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-l.2-08

2. NCCN Clinical Practice Guidelines for Kidney Cancer, Version 3.2025. https://www.nccn.org/guidelines/nccn-guide-lines

3. Zhou X., Yao Z., Yang H., et al. Are immune-related adverse events associated with the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Med 2020;18(l):87. https://doi.org/10.1186/sl2916-020-01549-2

4. Di Fiore F., Rigal O., Menager C., et al. Severe clinical toxicities are correlated with survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with sunitinib and sorafenib. Br J Cancer 2011;105(l2):1811—3. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.507

5. Ikeda T., Ishihara H., Nemoto Y., et al. Prognostic impact of immune-related adverse events in metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab. Urol Oncol 2021;39(l0):735.e9-735.el6. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.05.012

6. Ebi N., Fnoue H., Igata F., et al. Clinical association between immune-related adverse events and treatment efficacy in patients with non-small-cell lung cancer treated with nivolumab-ipilimumab-based therapy. Anticancer Res 2024;44(7):3087-3095. https://doi.org/10.21873/anticanres.17122

7. Fndini A., Di Guardo L., Cimminiello C., et al. Immune-related adverse events correlate with improved survival in patients undergoing anti-PDl immunotherapy for metastatic melanoma. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(2):511-521. https://doi.org/10.1007/s00432-018-2819-x

8. Nearchou A., Valachis A., Lind P., et al. Acquired hypothyroidism as a predictive marker of outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors: a literature-based meta-analysis. Clin Genitourin Cancer 2015;13(4):280—286. https://doi.Org/10.1016/j.clgc.2014.10.002

9. Donskov F., Michaelson M.D., Puzanov I., et al. Sunitinib-associated hypertension and neutropenia as efficacy biomarkers in metastatic renal cell carcinoma patients. Br J Cancer 2015;113:1571-80. https://doi.org/10.1038/bjc.2015.368

10. Corona-Rodarte E., Olivas-Martinez A., Remolina-Bonilla Y.A., et al. Do we need skin toxicity? Association of immune checkpoint inhibitor and tyrosine kinase inhibitor-related cutaneous adverse events with outcomes in metastatic renal cell carcinoma. FntJ Dermatol 2021;60(10):1242-1247. https://doi.org/10.llll/ijd.15583

11. Paderi A., Giorgione R., Giommoni E., et al. Association between immune related adverse events and outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Cancers (Basel) 2021;13(4):860. https://doi.org/10.3390/cancersl3040860

12. Martini D.J., Goyal S., Liu Y., et al. Immune-related adverse events as clinical biomarkers in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Oncologist 2021;26(l0):el742-el750. https://doi.org/10.1002/onco.l3868

13. Kuronya Z., Szonyi M.D., Nagyivanyi K., et al. Predictive markers of first line pazopanib treatment in kidney cancer. Pathol Oncol Res 2020;26(4):2475-2481. https://doi.org/10.1007/sl2253-020-00853-9

14. Wang Y., Abu-Sbeih H., Mao E., et al. Immune-checkpoint inhibitor-induced diarrhea and colitis in patients with advanced malignancies: retrospective review at MD Anderson. J Immunother Cancer 2018;6(l):37. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0346-6

15. Nagyivanyi K., Budai B., Biro K., et al. Synergistic survival: a new phenomenon connected to adverse events of first line sunitinib treatment in advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2016;14(4):314-322. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2015.11.016

16. Maraz A., Cserhati A., Uhercsak G., et al. Therapeutic significance of sunitinib-induced ‘off-target’ side effects. Magy Onkol 2014;58(3):167—172

17. Silberg M., Krabbe L.-M., Martin Bogemann, et al. Immune-related adverse events can predict progression-free and overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Clin Genitourin Cancer 2024;22(5):102164. https://doi.Org/10.1016/j.clgc.2024.102164

18. Washino S., Shirotake S., Takeshita H., et al. Association between immune-related adverse events and survival in patients with renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab: immortal time bias-corrected analysis. Int J Clin Oncol 2023;28(12):1651-1658. https://doi.org/10.1007/sl0147-023-02406-x

19. Kobayashi K., Iikura Y., Hiraide M., et al. Association between immune-related adverse events and clinical outcome following nivolumab treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma. In Vivo 2020;34(5):2647-2652. https://doi.org/10.21873/invivo.12083

20. Verzoni E., Carteni G., Cortesi E., et al. Real-world efficacy and safety of nivolumab in previously-treated metastatic renal cell carcinoma, and association between immune-related adverse events and survival: the Italian expanded access program. J Immunother Cancer 2019;7(l):99. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0579-z.