Исследование фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности биоаналога пембролизумаба RPH-075 в сравнении с препаратом Китруда® у пациентов со злокачественными новообразованиями

Введение: Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами. Препарат RPH-075 является биоаналогом оригинального препарата Китруда®.

Цель: Целью данного исследования было установление эквивалентности фармакокинетических (ФК) свойств, а также показателей фармакодинамики (ФД), безопасности и иммуногенности препарата RPH-075 в сравнении с препаратом Китруда® у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Материалы иметоды: В настоящее многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование было включено 90 пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого, которые были рандомизированы в 2 группы терапии (RPH-075 и Китруда®) в соотношении 1:1. В обеих группах пембролизумаб применялся в виде монотерапии в дозе 200 мг внутривенно раз в 3 недели до наступления прогрессирования или непереносимой токсичности. Основной задачей в исследовании была оценка ФК после первого введения. Первичной конечной точкой оценки фармакокинетики был параметр AUC(0–504), безопасности — частота нежелательных реакций (НР). Решение об эквивалентности ФК свойств планировалось принять в случае, если границы двустороннего 90% доверительного интервала (ДИ) для отношения геометрических средних AUC(0–504) после однократного введения каждого из препаратов будут находиться в пределах 80,00–125,00%. Вторичными конечными точками были Сmax после первого введения, а также прочие параметры фармакокинетики, безопасности и иммуногенности. В рамках исследования также оценивались ФК и ФД параметры после многократного введения, и была запланирована пилотная оценка эффективности.

Результаты: В статье приводится анализ данных первого этапа исследования (после первого введения препарата с периодом наблюдения в 3 недели). Анализ данных был заслепленным, поэтому группы были закодированы как А и Б; 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC(0–504) после введения препарата А к AUC(0–504) препарата Б составил 93,50–121,16%, а для отношения Б к А — 82,54–106,95%. Полученные интервалы соответствуют заданному пределу эквивалентности 80,00–125,00%, на основании чего можно заключить, что препараты RPH-075 и Китруда® являются ФК эквивалентными. Оба препарата продемонстрировали сопоставимо высокое насыщение PD-1 рецепторов CD4+/CD8+ лимфоцитов по окончанию первого цикла (день 22). За анализируемый период связывающие антитела к пембролизумабу были выявлены у 2 пациентов (по одному в каждой группе), таким образом, оба препарата обладают сопоставимо низкой иммуногенностью. При анализе профиля безопасности за указанный период было зарегистрировано 7 НР у 4 пациентов в группе А и 4 НР у 3 пациентов в группе Б. Частота НР между группами статистически значимо не отличалась.

Выводы: Показатели ФК, ФД, иммуногенности и безопасности биоаналога пембролизумаба RPH-075 были эквивалентны показателям оригинального препарата Китруда®.

1. Царев И.Л., Мелерзанов А.В. Обзор подходов к иммунотерапии в онкологии. Исследования и практика в медицине 2017;4(3):51–65. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2017-4-3-5

2. Parry R.V., Chemnitz J.M., Frauwirth K.A., et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol 2005;25(21):9543–53. https://doi.org/10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005

3. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2008;26:677–704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331

4. Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011;480(7378):480–9. https://doi.org/10.1038/nature10673

5. Hamanishi J., Mandai M., Konishi I. Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. Int Immunol 2016;28(7):339–48. https://doi.org/10.1093/intimm/dxw020

6. Zhang H., Wu M., Zhu X., et al. A phase I, randomized, single-dose study to evaluate the biosimilarity of QL1206 to denosumab among Chinese healthy subjects. Front Pharmacol 2020;11:01329. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01329

7. Zhang H., Li C., Liu J., et al. Safety and pharmacokinetics of a biosimilar of denosumab (KN012): Phase 1 and bioequivalence study in healthy Chinese subjects. Expert Opin Investig Drugs 2021;30(2):185–192. https://doi.org/10.1080/13543784.2021.1863371

8. Farahani M.F., Maghzi P., Aryan N.J., et al. A randomized, double-blind, parallel pharmacokinetic study comparing the trastuzumab biosimilar candidate, AryoTrust®, and reference trastuzumab in healthy subjects. Expert Opin Investig Drugs 2020;29(12):1443–1450. https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1831470

9. Bushra R., Shoaib M.H., Ali H., Ghayas S. Pharmacokinetics and bioequivalence assessment of optimized directly compressible Aceclofenac (100 mg) tablet formulation in healthy human subjects. PLoS One 2020;15(9):e0238951. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238951

10. Zhu X., Ding Y., Yu Y., et al. A Phase 1 randomized study compare the pharmacokinetics, safety and immunogenicity of HLX02 to reference CN- and EU-sourced trastuzumab in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 2021;87(3):349–359. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04196-9

11. Finck B., Tang H., Civoli F., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic equivalence of pegfilgrastim-cbqv and pegfilgrastim in healthy subjects. Adv Ther. 2020;37(10):4291–4307. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01459-y

12. Shin D., Lee Y.J., Choi J., et al. A phase I, randomized, single-dose pharmacokinetic study comparing sb8 (bevacizumab biosimilar) with reference bevacizumab in healthy volunteers. Cancer Chemother Pharmacol 2020;86(4):567–575. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04144-7

13. Freshwater T., Kondic A., Ahamadi M., et al. Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer 2017;5:43. https://doi.org/10.1186/s40425-017-0242-5