Повышенный уровень СА125 (МUC16) при метастатическом раке желудка – мощный фактор негативного прогноза выживаемости

Введение: СА125 является экстрацеллюлярным доменом гликопротеина MUC16. Клиническое значение сывороточного СА125 наиболее широко изучено при раке яичников. Значение уровня сывороточного СА125 при раке желудка практически не отражено в литературе. Имеются данные о негативном прогнозе в отношении общей выживаемости при гиперэкспрессии MUC16 у больных метастатическим раком желудка. Работ по корреляции уровня сывороточного СА125 и гиперэкспрессии MUC16 в литературе не обнаружено.

Цель: целью исследования являлась оценка влияния на отдаленные результаты (время до прогрессирования и общая выживаемость) повышенного уровня СА125 у больных метастатическим раком желудка.

Материалы и методы: СА125 определялся в сыворотке до начала I линии химиотерапии у 75 больных метастатическим раком желудка. Возраст составил 61,3 (26,7–84,9) года, мужчины/женщины — 45/30. Синхронные метастазы 85 %, локализация: брюшина 57,3 %, печень 37,3 %, другие локализации 5,4 %. Паллиативная гастрэктомия выполнена у 28 %, метастазэктомии у 20 % больных. Монохимиотерапия использовалась у 6,7 %; дублетные режимы у 58,7 %; триплетные — у 36 % больных.

Результаты: при анализе было показано, что повышенный уровень СА125 (> 37 МЕ/мл) ассоциировался со значительным уменьшением медианы времени до прогрессирования (3,5 мес. (ДИ 2,87–9,53) против 6,2 мес., р = 0,001, ДИ 2,02–4,9) и общей выживаемости (5,1 мес. (ДИ 6,07–28,1) против 17,1 мес. (ДИ 3,5–6,67), р = 0,001). При однофакторном анализе показано, что влияние на общую выживаемость имели локализация метастазов (брюшина), тип опухоли (аденокарцинома/перстневидноклеточный рак), проведение паллиативной гастрэктомии и резекции метастазов. При проведении многофакторного анализа было показано, что благоприятными прогностическими факторами в отношении общей выживаемости оказались только нормальный уровень СА125 (HR 0,39 (95 % ДИ 0,18–0,84), р = 0,001) и выполнение паллиативной гастрэктомии (HR 0,23 (95 % ДИ 0,1–0,58), р = 0,001). Применение тройных комбинаций позволяло несколько улучшить показатели общей выживаемости в группе больных с повышенным СА125, но различия не были статистически значимыми (6,7 мес. против 4,0 мec., р = 0,29).

Заключение: Высокий уровень СА125, в известной степени отражающий гиперэкспрессию MUC16, является мощным независимым фактором негативного прогноза при метастатическом раке желудка. В настоящее время возможным фактором преодоления негативного влияния остается, вероятно, интенсификация режимов химиотерапии. Однако в будущем решение проблемы лежит в поисках адекватных мишеней и способах нейтрализации негативного влияния гиперэкспрессии МUС16 у больных метастатическим раком желудка.

1. Bast RC, Jr., Feeney M, Lazarus H, et al. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J Clin Invest 1981;68 (5): 1331‑7. [PubMed: 7028788]

2. Klug TL, Bast RC, Jr., Niloff JM, et al. Monoclonal antibody immunoradiometric assay for an antigenic determinant (CA 125) associated with human epithelial ovarian carcinomas. Cancer Res 1984;44 (3):1048—53. [PubMed: 6198078]

3. Yin BW, Dnistrian A, Lloyd KO. Ovarian cancer antigen CA125 is encoded by the MUC16 mucin gene. Int J Cancer 2002;98 (S): 737—40. [PubMed: 11920644]

4. S. Das, S. Rachagani, M. P. Torres ‑ Gonzalez et al. Carboxyl‑terminal domain of MUC16 imparts tumorigenic and metastatic functions through nuclear translocation of JAK2 to pancreatic cancer cells. Oncotarget. 2015 Mar 20;6 (8):5772‑87. doi: 10.18632/oncotarget.3308.

5. M. Boivin, D. Lane, A. Piché CA125 (MUC16) tumor antigen selectively modulates the sensitivity of ovarian cancer cells to genotoxic drug‑induced apoptosis. Gynecol Oncol. 2009 Dec;115 (3):407‑13. doi:10.1016/j.ygyno.2009.08.007. Epub 2009 Sep 10.

6. C. Thériault, M. Pinard, M. Comamala et al. MUC16 (CA125) regulates epithelial ovarian cancer cell growth, tumorigenesis and metastasis Gynecol Oncol. 2011 Jun 1;121 (3):434‑43. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.02.020. Epub 2011 Mar 21.

7. S. Senapati, P. Sharma, S. Bafna, et al. The MUC gene family: their role in the diagnosis and prognosis of gastric cancer. Histol Histopathol. 2008; 23:1541‑52. [PubMed: 18830939]

8. 8. S. Bafna, S. Kaur, S. K. Batra. Membrane‑bound mucins: the mechanistic basis for alterations in the growth and survival of cancer cells. Oncogene. 2010; 29:2893‑904. [PubMed: 20348949]

9. Kabawat, S. E., Bast, R. C., Bahn, A. K. et al. (1983) Tissue distribution of acoelomic‑ epithelium‑related antigen recognized by the monoclonal antibody OC 125. Int. J. Gynecol. Pathol., 2, 275 ‑285.

10. Zeillemaker, A. M., Verbrugh, H. A., Hoynck van Papendrecht, A. A. G. M. et al. CA125 secretion by peritoneal mesothelial cells. J. Clin. Pathol 47, 263‑265.

11. Zeimet, A. G., Offner, F. A., Muller‑Holzner, E. et al. (1998) Peritoneum and tissues of the female reproductive tract as physiological sources of CA125. Tumor Biol., 19, 275‑282

12. Jonckheere, I. Van Seuningen The membrane‑bound mucins: how large O ‑ glycoproteins play key roles in epithelial cancers and hold promise as biological tools for gene‑based and immunotherapies. Crit Rev Oncog. 2008: 14:177—96. (PubMed: 19409062]

13. RC. Bast Jr, D. R. Spriggs. More than a biomarker: CA125 may contribute to ovarian cancer pathogenesis. Gynecol Oncol 2011, 121:429‑430

14. Gubbels JA, Felder M, Horibata S, et al. MUC16 provides immune protection by inhibiting synapse formation between NK and ovarian tumor cells. Mol Cancer 2010;9:11. [PubMed: 20089172]

15. Belisle JA, Horibata S, Jennifer GA, et al. Identification of Siglec‑9 as the receptor for MUC16 on human NK cells, B cells, and monocytes. Mol Cancer 2010;9:118. [PubMed: 20497550]

16. M. M. Streppel, A. Vincent, R. Mukherjee, et al. Mucin 16 (cancer antigen 125) expression in human tissues and cell lines and correlation with clinical outcome in adenocarcinomas of the pancreas, esophagus, stomach, and colon. Hum Pathol. 2012 October; 43 (10): 1755‑1763. doi:10.1016/j.humpath.2012.01.005

17. Kim DH, Yun HY, Ryu DH et al. Preoperative CA 125 is significant indicator of curative resection in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2015 Jan 28;21 (4):1216‑21. doi: 10.3748/wjg.v21.i4.1216.

18. Namikawa T, Kawanishi Y, Fujisawa K, et al. Serum carbohydrate antigen 125 is a significant prognostic marker in patients with unresectable advanced or recurrent gastric cancer. Surg Today. 2018 Apr;48 (4):388 ‑394. doi: 10.1007/s00595‑017‑1598‑3. Epub 2017 Oct 17.

19. A. Perrier, J. Gligorov, G. Lefèvre, The extracellular domain of Her2 in serum as a biomarker of breast cancer. Lab Invest. 2018 Jun;98 (6):696‑707. doi: 10.1038/s41374‑018‑0033‑8. Epub 2018 Feb 28.

20. K. Moreno‑Aspitia, D. W. Hillman, S. H. Dyar et al. Soluble human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) levels in patients with HER2‑positive breast cancer receiving chemotherapy with or without trastuzumab: results from North Central Cancer Treatment Group adjuvant trial N9831. Cancer. 2013 Aug 1;119 (15):2675‑82. doi: 10.1002/cncr.28130. Epub 2013 Jun 6.

21. K. Oyama, S. Fushida, T. Tsukada et al. Evaluation of serum HER2‑ECD levels in patients with gastric cancer J Gastroenterol. 2015 Jan;50 (1):41‑5. doi: 10.1007/s00535‑014‑0941‑3. Epub 2014 Feb 21.

22. H.‑Z Shi, Y.‑N. Wang, X.‑H. Huang et al. Serum HER2 as a predictive biomarker for tissue HER2 status and prognosis in patients with gastric cancer. World J Gastroenterol. 2017 Mar 14;23 (10):1836‑1842. doi: 10.3748/wjg.v23.i10.1836.

23. M. Saito, K. Yamashita, Y. Arimura et al. Serum HER2 as an adjunct to assess HER2 status for advanced gastric cancer: A prospective multicenter trial (SHERLOCK). Acta Oncol. 2016;55 (3):309‑17. doi: 10.3109/0284186X.2015.1107189. Epub 2016 Jan 12.

24. J. Berek, P. Taylor, W. McGuire, et al. Oregovomab maintenance monoimmunotherapy does not improve outcomes in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2009 Jan 20;27 (3):418‑25. doi: 10.1200/JCO.2008.17.8400. Epub 2008 Dec 15.

25. P. Sabbatini, P. Harter, G. Scambia, et al. Abagovomab as maintenance therapy in patients with epithelial ovarian cancer: a phase III trial of the AGO OVAR, COGI, GINECO, and GEICO ‑‑the MIMOSA study. J Clin Oncol. 2013 Apr 20;31 (12):1554‑61. doi: 10.1200/JCO.2012.46.4057. Epub 2013 Mar 11.