Preview

Злокачественные опухоли

Расширенный поиск

Опыт применения ниволумаба у российских пациентов с метастатическим почечно‑клеточным раком в рамках программы расширенного доступа. Подгрупповой анализ корреляции экспрессионных маркеров и эффективности терапии ниволумабом

https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3-23-35

Полный текст:

Аннотация

Аннотация: В России ниволумаб был зарегистрирован в декабре 2016 года в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) и до сих пор остается препаратом выбора при проведении терапии второй линии у пациентов с прогрессированием процесса после использования тирозинкиназных ингибиторов. Несмотря на то, что иммунотерапия уже зарекомендовала себя в качестве эффективного подхода для лечения ПКР, предиктивные биомаркеры для рационального отбора пациентов по-прежнему не идентифицированы.

В данное исследование было включено 75 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), получивших ниволумаб во 2-й и последующих линиях терапии с 2015 по 2020 года в рамках программы расширенного доступа к препарату. Частота объективного ответа составила 21,3%. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,5 мес. Медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута.

С целью анализа молекулярных биомаркеров, коррелирующих с ответом на иммунотерапевтическое лечение, мы провели полнотранскриптомное РНК-секвенирование 16 образцов (FFPE) у 15 пациентов с оценкой уровня экспрессии отдельных генов (PDCD1, CD274, CD8A, CD8B, CD4) и генных сигнатур (Angio, Teff, Myeloid Inflammation). Частота контроля заболевания не отличалась в подгруппах пациентов с высоким и низким значением экспрессии какой-либо из исследованных сигнатур, а дальнейший анализ методом главных компонент не позволил выявить кластеризацию пациентов с наличием и отсутствием объективного ответа.

Дальнейшие исследования на большей выборке пациентов помогут подтвердить или опровергнуть предиктивную роль выбранных для анализа биомаркеров в гетерогенной популяции больных ПКР.

Об авторах

Н. В. Карпова
ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой»
Россия

 Наталья В. Карпова, врач онкологического отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром

Москва 



М. В. Иванов
ООО «ОнкоДиагностика Атлас»
Россия

 Максим В. Иванов, руководитель отдела научных исследований и разработок

Москва 



В. А. Милейко
ООО «ОнкоДиагностика Атлас»
Россия

 Владислав А. Милейко, директор

Москва 



А. А. Румянцев
НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

 Алексей А. Румянцев, к. м. н., старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 4

 Москва 



Т. А. Титова
НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

 Татьяна А. Титова, к. м. н. врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 1

Москва 



Г. А. Аракелян
НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России
Россия

 Геворг А. Аракелян, Аспирант кафедры онкологии, аспирант отделения урологии ФГБУ

Москва 



А. П. Оганесян
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России
Россия

 Ани П. Оганесян, врач-онколог 

Санкт-Петербург 



А. В. Каныгина
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального Медико-биологического Агентства России»
Россия

 Александра В. Каныгина, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека 

Москва 



Е. И. Шарова
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального Медико-биологического Агентства России»
Россия

 Елена И. Шарова, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека 

Москва 



Р. А. Гафанов
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

 Рустем А. Гафанов, к. м. н., старший научный сотрудник

 Москва 



А. С. Калпинский
МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Россия

 Алексей С. Калпинский, к. м. н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии

Москва 



Б. Я. Алексеев
МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Россия

 Борис Я. Алексеев, проф., д. м. н., ученый секретарь РООУ, заместитель генерального директора по научной работе

 г. Москва 



А. И. Семенова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России
Россия

 Анна И. Семенова, к. м. н., старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий,

Санкт-Петербург 



С. А. Проценко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России
Россия

 Светлана А. Проценко, д. м. н., ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий, профессор отделения
аспирантуры и ординатуры отдела учебно-Методической работы

 Санкт-Петербург 



Ф. В. Моисеенко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России; ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России
Россия

 Федор В. Моисеенко, д. м. н., заведующий отделением химиотерапии, научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор кафедры онкологии

Санкт-Петербург 



В. Б. Матвеев
НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

 Всеволод Б. Матвеев, чл. — кор. РАН, проф., д. м. н., заведующий отделением онкоурологии, заместитель директора по научной и инновационной работе

Москва 



Д. А. Носов
ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой»
Россия

 Дмитрий А. Носов, проф., д. м. н., заведующий онкологического отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром

Москва 



Список литературы

1. Motzer R. J. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020 Nov;5 (6):e001079. doi: 10.1136/esmoopen-2020-001079.

2. Rini B. I. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Dec;21 (12):1563-1573. doi: 10.1016/S1470-2045 (20) 30436-8.

3. Choueiri T. K., Motzer R. J., Rini B. I. et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2020 Aug;31 (8):1030-1039. doi: 10.1016/j. annonc. 2020.04.010.

4. Atkins M. B., Clark J. I., Quinn D. I. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Annals of Oncology 28: 1484–1494, 2017. doi:10.1093/annonc/mdx151.

5. Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373 (19): 1803-1813.

6. Motzer R. J., Tykodi S. S. et al. Nivolumab versus Everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 Trial. Journal of Clinical Oncology doi: 10.1200/JCO. 2020.38.6_suppl. 617.

7. Kamba T., Yamasaki T., Teramukai S., Shibasaki N., Arakaki R., Sakamoto H. et al. Improvement of prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center intermediate risk features by modern strategy including molecular-targeted therapy in clinical practice. Int J Clin Oncol. 2014;19 (3):505-15. doi:10.1007/s10147-013-0581-2.

8. Konishi S., Hatakeyama S., Numakura K., Narita S., Inoue T., Saito M. et al. Validation of the IMDC prognostic model in patients with metastatic renal-cell carcinoma treated with first-line Axitinib: a multicenter retrospective study. Clin Genitourin Cancer. 2019 Oct;17 (5):e1080-e1089. doi: 10.1016/j. clgc. 2019.07.006.

9. Jardim D. L., Goodman A., de Melo Gagliato D., Kurzrock R. The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Cancer Cell. 2021 Feb 8;39 (2):154-173. doi: 10.1016/j. ccell. 2020.10.001.

10. Shen X., Zhao B. Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer: meta-analysis. BMJ. 2018 Sep 10;362: k3529. doi: 10.1136/bmj. k3529.

11. Xu Y., Wan B., Chen X., Zhan P., Zhao Y., Zhang T., Liu H. et al. The association of PD-L1 expression with the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy and survival of non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Transl Lung Cancer Res. 2019 Aug;8 (4):413-428. doi: 10.21037/tlcr. 2019.08.09.

12. Halbert B., Einstein D. J. Hot or Not: Tumor Mutational Burden (TMB) as a Biomarker of Immunotherapy Response in Genitourinary Cancers. Urology. 2021 Jan;147:119-126. doi: 10.1016/j. urology. 2020.10.030.

13. Zhu J., Armstrong A. J., Friedlander T. W., Kim W., Pal S. K., George D. J., Zhang T. Biomarkers of immunotherapy in urothelial and renal cell carcinoma: PD-L1, tumor mutational burden, and beyond. J Immunother Cancer. 2018 Jan 25;6 (1):4. doi: 10.1186/s40425-018-0314-1.

14. Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., George S. et al. CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373 (19):1803-13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.

15. Motzer R. J., Tannir N. M., McDermott D. F. et al. CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378 (14):1277-1290. doi: 10.1056/NEJMoa1712126.

16. McDermott D. F., Huseni M. A., Atkins M. B., Motzer R. J., Rini B. I. et al. Clinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination with bevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma. Nat Med. 2018 Jun;24 (6):749-757. doi: 10.1038/s41591-018-0053-3.

17. Fehrenbacher L., Spira A., Ballinger M., Kowanetz M. et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 30;387 (10030):1837-46. doi: 10.1016/S0140-6736 (16) 00587-0.

18. Rosenberg J. E., Hoffman – Censits J., Powles T., van der Heijden M. S. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemo-therapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016 May 7;387 (10031):1909-20. doi: 10.1016/S0140-6736916)00561-4.

19. Snyder A., Makarov V., Merghoub T., Yuan J. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in mela-noma. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371 (23):2189-2199. doi: 10.1056/NEJMoa1406498.

20. Rizvi N. A., Mazières J., Planchard D. et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015 Mar;16 (3):257-65. doi: 10.1016/S1470-2045 (15) 70054-9.

21. Gabrilovich D. I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9 (3):162-74. doi: 10.1038/nri2506.

22. Robert J. Motzer et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017 Dec;72 (6):962-971. doi:10.1016/j.eururo.2017.02.010.

23. McDermott D. F., Huseni M. A., Atkins M. B., Motzer R. J. et al. Clinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination with bevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma. Nat Med. 2018 Jun;24 (6):749-757. doi: 10.1038/s41591-018-0053-3.

24. Rini B. I., Motzer R. J., Powles T., McDermott D. F. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab Versus Sunitinib for Patients with Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma and Sarcomatoid Features: A Prespecified Subgroup Analysis of the IMmotion151 Clinical Trial. Eur Urol. 2021 May;79 (5):659-662. doi: 10.1016/j. eururo. 2020.06.021.

25. Courcier J., Dalban C., Laguerre B., Ladoire S. et al. Primary Renal Tumour Response in Patients Treated with Nivo-lumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results from the GETUG-AFU 26 NIVOREN Trial. Eur Urol. 2021 Jun 5: S0302-2838 (21) 00389-4. doi: 10.1016/j. eururo. 2021.05.020.


Для цитирования:


Карпова Н.В., Иванов М.В., Милейко В.А., Румянцев А.А., Титова Т.А., Аракелян Г.А., Оганесян А.П., Каныгина А.В., Шарова Е.И., Гафанов Р.А., Калпинский А.С., Алексеев Б.Я., Семенова А.И., Проценко С.А., Моисеенко Ф.В., Матвеев В.Б., Носов Д.А. Опыт применения ниволумаба у российских пациентов с метастатическим почечно‑клеточным раком в рамках программы расширенного доступа. Подгрупповой анализ корреляции экспрессионных маркеров и эффективности терапии ниволумабом. Злокачественные опухоли. 2021;11(3):23-35. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3-23-35

For citation:


Karpova N. ., Ivanov M.V., Mileiko V.A., Rumyantsev A. ., Titova T.A., Arakelyan G.A., Oganesyan A.P., Kanygina A.V., Sharova E. ., Gafanov R.A., Kalpinsky A.S., Alekseev B.Y., Semenova  A.I., Protsenko S.A., Moiseenko  F.V., Matveev V.B., Nosov D.A. Experience of the nivolumab use in patients with metastatic renal cell carcinoma provided under the expanded access program in Russia. Subgroup analysis of the correlation between expression markers and the effectiveness of nivolumab therapy. Malignant tumours. 2021;11(3):23-35. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3-23-35

Просмотров: 51


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2224-5057 (Print)
ISSN 2587-6813 (Online)