Эффективность химиотерапии по схеме EDP±митотан в лечении метастатического адренокортикального рака. Предиктивные и прогностические факторы эффективности

Актуальность. Адренокортикальный рак (АКР) является орфанным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Наиболее эффективная терапевтическая опция в лечении метастатического АКР — это назначение комбинации химиотерапии по схеме EDP и митотана. Однако публикаций по сравнению эффективности терапии по схеме EDP в комбинации с митотаном и без него нет.

Цель. Сравнение эффективности химиотерапии по схеме EDP с митотаном и без него в терапии метастатического АКР, а также изучение предиктивных и прогностических факторов эффективности терапии.

Материалы и методы. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим АКР, получивших хотя бы один курс химиотерапии по схеме EDP±митотан. В исследование включено 73 пациента, из которых 49 получили комбинацию EDP и митотана и 24 — химиотерапию по схеме EDP.

Результаты. Частота объективных ответов составила 18,4% в группе EDP+митотан против 4,1% в группе EDP. Контроль заболевания наблюдался в 25 (51%) и 13 (54,2%) случаев, соответственно. Достоверных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) между группами EDP и EDP+митотан не получено, медиана ВБП составила 6,5 и 6,0 месяца, соответственно. Медиана общей выживаемости (ОВ) в общей популяции составила 20,9 месяцев, достоверных различий между группами не получено. Однако у больных, достигших терапевтической концентрации митотана, отмечалось увеличение медианы ВБП. При этом достижение терапевтической концентрации митотана было единственным фактором, достоверно ассоциированным с улучшением ВБП (отношение рисков [HR] 0,44, р =0,006). Достоверными фактором неблагоприятного прогноза, ассоциированными с ухудшением ОВ, стали уровень Ki-67 в первичной опухоли >20% (HR 10,5, р =0,006) и наличие более 1 зоны метастазирования (HR 3,82, р =0,02).

Заключение. В данном исследовании показано, что добавление митотана к химиотерапии по схеме EDP не улучшает медиану ВБП и ОВ во всей популяции больных, но достижение терапевтической концентрации митотана достоверно связано с улучшением ВБП.

1. Kerkhofs TM, Verhoeven RH, Van der Zwan JM, et al. Adrenocortical carcinoma: a population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993. Eur J Cancer. 2013;49 (11):2579–2586. PMID: 23 561 851. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.02.034

2. Hermsen IG, Fassnacht M, Terzolo M, et al. Plasma concentrations of o, p’DDD, o, p’DDA, and o, p’DDE as predictors of tumor response to mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a retrospective ENS@T multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96 (6):1844–1851. PMID: 21 470 991. DOI: 10.1210/jc.2010–2676

3. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356 (23):2372–2380. PMID: 17 554 118. DOI: 10.1056/NEJMoa063360

4. Megerle F, Herrmann W, Schloetelburg W, et al. Mitotane Monotherapy in Patients With Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103 (4):1686–1695. PMID: 29 452 402. DOI: 10.1210/jc.2017–02591.

5. Hermsen IG, Fassnacht M, Terzolo M, et al. Plasma concentrations of DDD, DDA, and DDE as predictors of tumor response to mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a retrospective ENS@T multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96 (6):1844–1851. PMID: 21 470 991. DOI: 10.1210/jc.2010–2676.

6. ZGonzalez RJ, Tamm EP, Ng C, et al. Response to mitotane predicts outcome in patients with recurrent adrenal cortical carcinoma. Surgery. 2007;142 (6):867–875; discussion 867–875. PMID: 18 063 070. DOI: 10.1016/j.surg.2007.09.006.

7. Terzolo M, Baudin AE, Ardito A, et al. Mitotane levels predict the outcome of patients with adrenocortical carcinoma treated adjuvantly following radical resection. Eur J Endocrinol. 2013;169 (3):263–270. PMID: 23 704 714. DOI: 10.1530/EJE-13–0242.

8. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2012;366 (23):2189–2197. PMID: 22 551 107. DOI: 10.1056/NEJMoa1200966.

9. Berutti A, Terzolo M, Sperone P, et al. Etoposide, doxorubicin and cisplatin plus mitotane in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma: a large prospective phase II trial. Endocr Relat Cancer. 2005 Sep;12 (3):657–66. PMID: 16 172 198. DOI: 10.1677/erc.1.01025.

10. Laganа M, Grisanti S, Cosentini D, et al. Efficacy of the EDP-M Scheme Plus Adjunctive Surgery in the Management of Patients with Advanced Adrenocortical Carcinoma: The Brescia Experience. Cancers (Basel). 2020;12 (4). PMID: 32 290 298. DOI: 10.3390/cancers12040941.

11. Beuschlein F, Weigel J, Saeger W, et al. Major Prognostic Role of Ki67 in Localized Adrenocortical Carcinoma After Complete Resection. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (3): 841–849. PMID: 25 559 399. DOI: 10.1210/jc.2014–3182.

12. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMOEURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31 (11):1476– 1490. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2099

13. Kerkhofs TM, Baudin E, Terzolo M, et al. Comparison of two mitotane starting dose regimens in patients with advanced adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98 (12):4759–4767. PMID: 24 057 287. DOI: 10.1210/jc.2013–2281.