Необходимо ли добавлять антиангиогенную терапию к химиотерапии у пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF? Результаты систематического обзора и мета-анализа

Введение. Антиангиогенные таргетные препараты являются неотъемлемым компонентом системной терапии метастатического рака толстой кишки. Однако к настоящему времени не было проведено ни одного проспективного исследования, которое бы напрямую отвечало на вопрос о необходимости добавления антиангиогенных препаратов к химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Мы провели систематический обзор и мета-анализ по оценке эффективности добавления антиангиогенной терапии к химиотерапии у пациентов с метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF.

Материалы и методы. Проведен поиск статей и тезисов в базах данных PubMed, ASCO и ESMO, опубликованных до сентября 2020 года и содержащих информацию о результатах проспективных рандомизированных исследований по сравнению комбинации анти-ангиогенных препаратов (бевацизумаба, афлиберцепта или рамуцирумаба) в первой или во второй линии терапии метастатического рака толстой кишки, в которых указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF. Первичным критерием эффективности явилось отношение рисков прогрессирования или смерти (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Мета-анализ проведен с помощью программы Review Manager версии. 5.3.

Результаты. 4 исследования соответствовали критериям отбора (AVF2107 g, AGITG MAX, VELOUR и RAISE), которые включили данные 120 пациентов с мутацией BRAF, 65 (54%) больным проводилась комбинация химиотерапии с антиангиогенным препаратом и 55 (46%) пациентам — только химиотерапия. По результатам мета-анализа отмечено улучшение выживаемости без прогрессирования (ОР 0,64, 95% ДИ 0,4–1,02; p = 0,06; I 2 = 0 %, p для гетерогенности 0,7; 3 исследования) и общей выживаемости (ОР 0,51, 95% ДИ 0,32–0,82; p = 0,005; I 2 = 0 %, p для гетерогенности 0,54; 4 исследования) в группе с антиангиогенными препаратами.

Выводы. Комбинация химиотерапии с антиангиогенными препаратами в первой или во второй линии терапии улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у больных с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF. Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в данной популяции больных для определения оптимального режима лечения первой линии.

1. Cao D, Zheng Y, Xu H, Ge W, Xu X. Bevacizumab improves survival in metastatic colorectal cancer patients with primary tumor resection:A meta analysis. Sci Rep. 2019 Dec 30;9(1):20326. doi: 10.1038/s41598 019 56528 2.

2. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Метаанализ исследований по оценке эффективности продолжения применения антиангиогенных препаратов во 2 й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS. Тазовая хирургия и онкология. 2018;8(2):38 45. https://doi. org/10.17650/2220 3478 2018 8 2 38 45.

3. Wirapati P, Pomella V, Vandenbosch B, et al. VELOUR trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity. J Clin Oncol 2017;35(Suppl 15):3538. DOI: 10.1200/ JCO.2017.35.15_suppl.3538.

4. Obermannová R., Van Cutsem E., Yoshino T. et al. Subgroup analysis in RAISE: a randomized, double blind phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5 fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression. Ann Oncol 2016;27(11):2082–90. PMID: 27573561. DOI: 10.1093/annonc/mdw402.

5. E Van Cutsem, A Cervantes, B Nordlinger, D Arnold, ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1 9. doi: 10.1093/annonc/mdu260.

6. Fedyanin M, Achkacov S, Bolotina L, Gladkov O, Glebovskaya V, Gordeev S, Karachun A, Kozlov N, Lubchenko L, Malihovs O, Mamedly Z, Petrov A, Podlujny D, Procenko S, Rykov I, Sidorov D, Tryakin A, Tzukanov A, Shelygin U. Practice guidelines for the treatment of colon and rectosigmoid junction cancer. Malignant tumors: Practical Guidelines RUSSCO. 2019;3s2(9):324–364. (in Russ). DOI: 10.18027 / 2224 5057 2019 9 3s2 324 364

7. Rak J, Mitsuhashi Y, Sheehan C, Tamir A, Viloria Petit A, Filmus J, Mansour SJ, Ahn NG, Kerbel RS. Oncogenes and tumor angiogenesis: Differential modes of vascular endothelial growth factor up regulation in ras transformed epithelial cells and fibroblasts. Cancer Res. 2000, 60, 490–498.

8. Lago NM, Rúa MC, Vazquez EB, et al. What is the role of the anti angiogenic therapy in BRAF (V600E) mutant metastatic colorectal cancer patients in a real world setting? Journal of Clinical Oncology. 2019; 37, no. 4_suppl: 620 620. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.620.

9. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, Holmgren EB, Tobin P, Sridhar M, Hurwitz HI, Kabbinavar F, Novotny WF, Hillan KJ, et al. Association of K-Ras, B-Raf, and p53 status with the treatment effect ofbevacizumab. J. Natl. Cancer Inst. 2005, 97, 981–989.

10. Price TJ, Hardingham JE, Lee CK, Weickhardt A, Townsend AR, Wrin JW, Chua A, Shivasami A, Cummins MM, Murone C, et al. Impact of KRAS and BRAF gene mutation status on outcomes from thephase III AGITG MAX trial of capecitabine alone or in combination with bevacizumab and mitomycin in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2011, 29, 2675–2682.

11. Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, Masi G, Sensi E, Schirripa M, Michelucci A, Pfanner E, Brunetti I, Lupi C, Antoniotti C, Bergamo F, Lonardi S, Zagonel V, Simi P, Fontanini G, Falcone A. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014 Jan;50(1):57–63. doi: 10.1016/j. ejca.2013.08.024.

12. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, Mezi S, Tomasello G, Ronzoni M, Zaniboni A, Tonini G, Carlomagno C, Allegrini G, Chiara S, D’Amico M, Granetto C, Cazzaniga M, Boni L, Fontanini G, Falcone A. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306 15. doi: 10.1016/S1470 2045(15)00122 9.

13. Fedyanin M, Polyanskaya E, Elsnukaeva H, Tryakin A, Pokataev I, Tjulandin S. FOLFOXIRI versus FOLFOX or FOLFIRI with targeted therapy in patients with mutant BRAF metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta analysis. Ann Oncol. Volume 31, SUPPLEMENT 4, S439 S440. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.577.

14. Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, Bendell J, Gruenberger T, Rossini D, Masi G, Ongaro E, Hurwitz H, Falcone A, Schmoll HJ and Di Maio M. Individual patient data meta analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;JCO2001225. doi: 10.1200/JCO.20.01225.

15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2335 – 42.

16. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia Carbonero R, Ciuleanu TE, Portnoy DC, Van Cutsem E, Grothey A, Prausová J, Garcia Alfonso P, Yamazaki K, Clingan PR, Lonardi S, Kim TW, Simms L, Chang SC, Nasroulah F, RAISE Study Investigators. Ramucirumab versus placebo in combination with second line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499 508. doi: 10.1016/S1470 2045(15)70127 0.

17. Yoshino T, Portnoy DC, Obermannová R, Bodoky G, Prausová J, Garcia Carbonero R, Ciuleanu T, García Alfonso P, Cohn AL, Van Cutsem E, Yamazaki K, Lonardi S, Muro K, Kim TW, Yamaguchi K, Grothey A, O’Connor J, Taieb J, Wijayawardana SR, Hozak RR, Nasroulah F, Tabernero J.Biomarker analysis beyond angiogenesis: RAS/RAF mutation status, tumour sidedness, and second line ramucirumab efficacy in patients with metastatic colorectal carcinoma from RAISE a global phase III study Ann Oncol . 2019 Jan 1;30(1):124 131. doi: 10.1093/annonc/mdy461.

18. Goey KKHhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28911067/ affiliation 1, Elias SG, van Tinteren H, Laclé MM, Willems SM, Offerhaus GJA, de Leng WWJ, Strengman E, Ten Tije AJ, Creemers GJM https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/28911067/ affiliation 6, van der Velden A, de Jongh FE, Erdkamp FLG, Tanis BC, Punt CJA, Koopman M. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation in metastatic colorectal cancer: updated results and molecular subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2128 2134. doi: 10.1093/annonc/mdx322.

19. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): An international, multicentre, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–312.

20. García Alfonso P, Benavides M, Falcó E, Muñoz A, Gómez A, Sastre J, Rivera F, Montagut C, Salgado M, López Ladrón A, López R, de Mena IR, Durán G, Aranda E, Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD). Single Agent Regorafenib in Metastatic Colorectal Cancer Patients with Any RAS or BRAF Mutation Previously Treated with FOLFOXIRI plus Bevacizumab (PREVIUM Trial). Oncologist 2018 Nov;23(11):1271 e128. doi: 10.1634/theoncologist.2018 0316.

21. Innocenti F, Ou FS, Qu X, Zemla TJ, Niedzwiecki D, Tam R, Mahajan S, Goldberg RM, Bertagnolli MM, Blanke CD, et al. Mutational analysis of patients with colorectal cancer in CALGB/SWOG 80405 identifies new roles of microsatellite instability and tumor mutational burden for patient outcome. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 1217–1227.

22. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, Wasan H, Ciardiello F, Loupakis F, Hong Y.S, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E mutated colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1632–1643.