Мета-анализ исследований эффективности различных поколений ингибиторов тирозинкиназы EGFR и их комбинированных режимов при EGFR-ассоциированном НМРЛ

Введение. На настоящий момент выбор из нескольких вариантов первой линии для больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR основан исключительно на предпочтениях конкретного специалиста и финансовых возможностях региона. При этом с учетом ограниченности контингента с активирующими мутациями, проведение крупных исследований, направленных на решение важных клинических вопросов сопряжено с финансовыми и временными затратами. В связи с этим получение дополнительных аргументов о более высокой эффективности отдельных подходов в конкретных клинических группах, вне всякого сомнения, может быть использовано как дополнительный аргумент в пользу выбора того или иного подхода.

Материалы и методы. Мы провели мета-анализ исследований различных лекарственных подходов в первой линии у больных EGFR мутированным НМРЛ с целью идентификации отдельных клинических групп, получающих максимальный выигрыш от выбора того или иного метода.

Результаты. Проведенный мета-анализ выявил неравнозначное влияние исследованных режимов на ОВ в различных клинических группах пациентов. Для женщин (ОР 0,79, 95% ДИ 0,63–0,99; p = 0,04), более молодых пациентов (ОР 0,66, 95% ДИ 0,52–0,83; p = 0,0004), больных с мутациями в экзоне 21 (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59–0,99; p = 0,04), а также пациентов с ECOG 1 (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59–0,89; p = 0,002) подобное улучшение может быть достигнуто выбором в пользу ингибитора второго поколения. Для остальных же групп, в частности, мужчин, при ECOG 0, для пациентов с мутациями в экзоне 19 для увеличения выживаемости требуется более агрессивное лечение — комбинирование ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) и цитостатической терапии (ОР 0,57, 95% ДИ 0,41–0,79; p = 0,0008). По результатам мета-анализа увеличение ОВ при комбинировании ИТК и антиангиогенных препаратов не выявлено (ОР 0,89, 95 % ДИ 0,70–1,13; p = 0,33). Необычным наблюдением, сделанным в результате нашего исследования, явилось то, что на фоне отсутствия статистически значимого преимущества в частоте объективных ответов (ЧОО) второго поколения ИТК и комбинированных режимов перед монотерапией ИТК первого поколения эти опции показывали значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) относительно монотерапии ИТК первого поколения.

Выводы. Нами показана важность дифференцированного подхода к выбору терапии первой линии больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR. Полученные данные подчеркивают необходимость сравнения эффективности различных опций терапии с ИТК третьего поколения и комбинации анти-PD (L) 1 антител с химиотерапией первой линии в рамках сетевого мета-анализа.

1. Cheng Y., Murakami H., Yang P. C., He J., Nakagawa K., Kang J. H., Kim J. H., Wang X., Enatsu S., Puri T., Orlando M., Yang J. C. H. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations // Journal of Clinical Oncology. — 2016. — T. 34, № 27. — C. 3258 3266.

2. Han B., Jin B., Chu T., Niu Y., Dong Y., Xu J., Gu A., Zhong H., Wang H., Zhang X., Shi C., Zhang Y., Zhang W., Lou Y., Zhu L., Pei J. Combination of chemotherapy and gefitinib as first line treatment for patients with advanced lung adenocarcinoma and sensitive EGFR mutations: A randomized controlled trial // Int J Cancer. — 2017. — Sep 15. — T. 141, № 6. — C. 1249 1256.

3. Hochmair M. J., Morabito A., Hao D., Yang C. T., Soo R. A., Yang J. C., Gucalp R., Halmos B., Wang L., Marten A., Cufer T. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation positive non small cell lung cancer: updated analysis of the observational GioTag study // Future Oncol. — 2019. — Sep. — T. 15, № 25. — C. 2905 2914.

4. Hosomi Y., Morita S., Sugawara S., Kato T., Fukuhara T., Gemma A., Takahashi K., Fujita Y., Harada T., Minato K., Takamura K., Hagiwara K., Kobayashi K., Nukiwa T., Inoue A., North East Japan Study G. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non Small Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study // J Clin Oncol. — 2020. — Jan 10. — T. 38, № 2. — C. 115 123.

5. Maemondo M., Fukuhara T., Saito H., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S., Iwasawa S., Tsunezuka Y., Yamaguchi O., Okada M., Yoshimori K., Nakachi I., Gemma A., Azuma K., Hagiwara K., Nukiwa T., Morita S., Kobayashi K., Group N. E. J. S. NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR mutations // Journal of Clinical Oncology. — 2020. — T. 38, № 15_suppl. — C. 9506 9506.

6. Mok T. S., Cheng Y., Zhou X., Lee K. H., Nakagawa K., Niho S., Lee M., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M. R., Pluzanski A., Sbar E. I., Wang T., White J. L., Wu Y. L. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations // J Clin Oncol. — 2018. — Aug 1. — T. 36, № 22. — C. 2244 2250.

7. Nakagawa K., Garon E. B., Seto T., Nishio M., Ponce Aix S., Paz Ares L., Chiu C. H., Park K., Novello S., Nadal E., Imamura F., Yoh K., Shih J. Y., Au K. H., Moro Sibilot D., Enatsu S., Zimmermann A., Frimodt Moller B., Visseren Grul C., Reck M., Investigators R. S. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR mutated, advanced non small cell lung cancer (RELAY): a randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2019. — Dec. — T. 20, № 12. — C. 1655 1669.

8. Noronha V., Joshi A., Patil V. M., Chougule A., Mahajan A., Janu A., Purandare N., Kumar R., More S., Goud S., Kadam N., Daware N., Shah S., Yadav A., Dutt A., Trivedi V., Behel V., Banavali S. D., Prabhash K. Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed carboplatin chemotherapy in patients with advanced untreated EGFR mutant non small cell lung cancer (gef vs gef+C) // Journal of Clinical Oncology. — 2019. — T. 37, № 15_suppl. — C. 9001 9001.

9. Paz Ares L., Tan E. H., O’Byrne K., Zhang L., Hirsh V., Boyer M., Yang J. C., Mok T., Lee K. H., Lu S., Shi Y., Lee D. H., Laskin J., Kim D. W., Laurie S. A., Kolbeck K., Fan J., Dodd N., Marten A., Park K. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation positive advanced non small cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial // Ann Oncol. — 2017. — Feb 1. — T. 28, № 2. — C. 270 277.

10. Ramalingam S. S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B. C., Gray J. E., Ohe Y., Zhou C., Reungwetwattana T., Cheng Y., Chewaskulyong B., Shah R., Cobo M., Lee K. H., Cheema P., Tiseo M., John T., Lin M. C., Imamura F., Kurata T., Todd A., Hodge R., Saggese M., Rukazenkov Y., Soria J. C., Investigators F. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC // N Engl J Med. — 2020. — Jan 2. — T. 382, № 1. — C. 41 50.

11. Saito H., Fukuhara T., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S., Iwasawa S., Tsunezuka Y., Yamaguchi O., Okada M., Yoshimori K., Nakachi I., Gemma A., Azuma K., Kurimoto F., Tsubata Y., Fujita Y., Nagashima H., Asai G., Watanabe S., Miyazaki M., Hagiwara K., Nukiwa T., Morita S., Kobayashi K., Maemondo M. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR positive advanced non squamous non small cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open label, randomised, multicentre, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2019. — May. — T. 20, № 5. — C. 625 635.

12. Seto T., Kato T., Nishio M., Goto K., Atagi S., Hosomi Y., Yamamoto N., Hida T., Maemondo M., Nakagawa K., Nagase S., Okamoto I., Yamanaka T., Tajima K., Harada R., Fukuoka M., Yamamoto N. Erlotinib alone or with bevacizumab as first line therapy in patients with advanced non squamous non small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open label, randomised, multicentre, phase 2 study // Lancet Oncol. — 2014. — Oct. — T. 15, № 11. — C. 1236 44.

13. Wu Y. L., Cheng Y., Zhou X., Lee K. H., Nakagawa K., Niho S., Tsuji F., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M. R., Pluzanski A., Sbar E. I., Wang T., White J. L., Nadanaciva S., Sandin R., Mok T. S. Dacomitinib versus gefitinib as first line treatment for patients with EGFR mutation positive non small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2017. — Nov. — T. 18, № 11. — C. 1454 1466.

14. Yang J. C., Cheng Y., Murakami H., Yang P. C., He J., Nakagawa K., Kang J. H., Kim J. H., Hozak R. R., Nguyen T. S., Zhang W. L., Enatsu S., Puri T., Orlando M. A Randomized Phase 2 Study of Gefitinib With or Without Pemetrexed as First line Treatment in Nonsquamous NSCLC With EGFR Mutation: Final Overall Survival and Biomarker Analysis // J Thorac Oncol. — 2020. — Jan. — T. 15, № 1. — C. 91 100.

15. Yang J. C., Wu Y. L., Schuler M., Sebastian M., Popat S., Yamamoto N., Zhou C., Hu C. P., O’Byrne K., Feng J., Lu S., Huang Y., Geater S. L., Lee K. Y., Tsai C. M., Gorbunova V., Hirsh V., Bennouna J., Orlov S., Mok T., Boyer M., Su W. C., Lee K. H., Kato T., Massey D., Shahidi M., Zazulina V., Sequist L. V. Afatinib versus cisplatin based chemotherapy for EGFR mutation positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials // Lancet Oncol. — 2015. — Feb. — T. 16, № 2. — C. 141 51.

16. Zhang L., Zhao H., Zhang Z., Yao W., Min X., Gu K., Yu G., Cheng C., Cui J., Miao L., Song X., Zhang L., Yuan X., Fang Y., Fu X., Hu C., Zhu X., Fan Y., Yu Q. ACTIVE: apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first line treatment for advanced epidermal growth factor receptor mutant (EGFRm) non small cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double blind, placebo controlled phase III trial (CTONG1706). Presented at: 2020 ESMO Congress; September 19 21, 2020; virtual. Abstract LBA50.