Доклиническое токсикологическое изучение алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа

Актуальность. Ингибирование рецептора фактора роста фибробластов 2 типа (ФРФР2) представляется целесообразным у больных с опухолями, экспрессирующими или амплифицирующими ФРФР2. Токсичность аллостерических ингибиторов ФРФР2 ранее не изучалась.

Цель исследования. Оценка токсичности противоопухолевого препарата алофаниб (RPT835), аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа (ФРФР2), в стандартных экспериментальных моделях in vivo на грызунах и негрызунах.

Материалы и методы. Общетоксическое действие препарата было изучено в остром и хроническом эксперименте на беспородных животных (крысах и кроликах) обоего пола. Экспериментальное исследование было проведено в соответствии с этическими принципами обращения с лабораторными животными.

Результаты. Предположение о том, что ингибирование только одного рецептора ФРФР2 обеспечит низкий уровень токсичности, подтвердилось. Установлено, что алофаниб относится к 4 классу малотоксичных химических веществ по классификации степени опасности токсического действия лекарственных средств и к малоопасным лекарственным препаратам по величине индекса широты терапевтического действия, а также к 3 классу (малотоксичный лекарственный препарат) в соответствии с классом опасности для клинического применения. Алофаниб не оказывает аллергизирующего и иммунотоксичного действия и не обладает пирогенными свойствами. Увеличение уровня фосфатов (класс-специфического нежелательного явления ФРФР ингибиторов) было статистически достоверным, но маловыраженным. В исследовании отмечен такой побочный эффект как угнетение сперматогенеза.

Заключение. Алофаниб относится к классам малоопасным и малотоксичных химических веществ и может изучаться в клиническом исследовании.

1. Imyanitov EN, Demidova IA, Gordiev MG, Filipenko ML, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol Diagn Ther. 2016 Aug;20 (4):401-406.

2. Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К. с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 273-288

3. Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В., Сафина С.З. с соавт. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019;9 (2):45-52.

4. Demidova I, Grinevich V, Avdalian A, Imyanitov E, et al. Detection of ALK rearrangements in 4002 Russian patients: The utility of different diagnostic approaches. Lung Cancer. 2017 Jan;103:17 -23.

5. Tsimafeyeu I, Khasanova A, Stepanova E, Gordiev M, Khochenkov D, Naumova A, Varlamov I, Snegovoy A, Demidov L. FGFR2 overexpression predicts survival outcome in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. Clin Transl Oncol. 2017 Feb;19 (2):265-268.

6. Tsimafeyeu I, Daeyaert F, Joos JB, Van Aken K, et al. Molecular modeling, de novo design and synthesis of a novel, extracellular binding fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor alofanib (RPT835). Medicinal Chemistry, 2016, 12, 1-15.

7. Хоченков Д. А., Степанова Е. В. Антиангиогенная активность Алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора 2-го типа фактора роста фибробластов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015, 2015.-N 7.-С. 96-100.

8. Tsimafeyeu I, Ludes-Meyers J, Stepanova E, Daeyaert F, Kochenkov D, Joose JB, Solomko E, Van Akene K, Peretolchina N, Yin W, Ryabaya O, Byakhov M, Tjulandin S. Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumor models. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:20 - 8.

9. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных, (FELASA), 2010

10. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

11. Государственная фармакопея Российской федерации, XIII издание, ч. 1, 2016).

12. Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения, Химико-фармацевтический журнал, Т. 37, № 3, 2003.

13. Tsimafeyeu I, Bratslavsky G. Fibroblast growth factor receptor1 as a target for the therapy of renal cell carcinoma. Oncology. 2015;88 (6):321-31.

14. Tyulyandina A, Harrison D, Yin W, Stepanova E, et al. Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies. Invest New Drugs. 2017 Apr;35 (2):127 - 133.