Стереотаксическая лучевая терапия экстракраниальных метастазов почечно-клеточного рака в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы и иммунотерапией: первые результаты клинического исследования ib фазы (VOLGA STUDY)

Введение. С внедрением таргетной терапии появились первые результаты исследований о возможном повышении чувствительности клеток почечно-клеточного рака (ПКР) к облучению при предварительном воздействии таргетными препаратами. Также данные ретроспективных наблюдений и описанные клинические случаи свидетельствуют о возможном противоопухолевом эффекте лучевой терапии в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы или чекпойнт-ингибиторами.

Цель исследования. Оценить безопасность и предварительную эффективность стереотаксической лучевой терапии (SBRT) у пациентов с экстракраниальными метастазами почечно-клеточного рака, получающих стандартную таргетную терапию или иммунотерапию ингибиторами контрольных точек.

Пациенты и методы. В проспективное клиническое исследование Ib фазы были включены 17 больных ПКР (14 мужчин и 3 женщины) в возрасте от 32 до 72 лет (средний возраст — 54,5±22,5 лет), которые получали лечение ингибиторами тирозинкиназы (n=12) или иммунотерапию ниволумабом (n=5). Исходное обследование включало компьютерную томографию (КТ) с контрастированием, при котором выбирались 2 измеряемых метастатических очага (исследуемый и контрольный), стабильных на протяжении не менее 4 месяцев, расположенных в одном и том же органе. SBRT проводилась на исследуемые очаги, расположенные в следующих органах: легкие (n=5), кости (n=4), лимфоузлы (n=4), печень (n=1); одному пациенту производилось облучение первичной опухоли почки, а у двоих больных облучались рецидивные очаги в ложе удаленного органа. Эквивалентная доза (EQD) при α / β = 2,6 для ПКР составила в среднем 114 Гр (40-276 Гр). Контрольные очаги оставались под наблюдением. Контрольное обследование (КТ с контрастированием и последующей оценкой размеров контрольного и исследуемого очагов в 3 измерениях) производилось не ранее чем через 2 месяца с момента окончания SBRT. Также выполнялась стандартная для лекарственной терапии оценка состояния других метастатических очагов по критериям RECIST 1.1.

Результаты. Средний период наблюдения составил 8 месяцев (от 3 до 18 месяцев). Из осложнений отмечены эзофагит 1 степени и кожная эритема. По данным контрольной КТ у 13 пациентов (76%) был зарегистрирован объективный ответ в облучаемых очагах: у 5 (29%) зафиксирована полная регрессия, а у 8 (47%) — частичный ответ, включая развитие абскопального эффекта у 1 больного. Размеры контрольных очагов оставались стабильными у большинства пациентов (16), хотя у одного больного в дальнейшем отмечен рост контрольного очага при частичном регрессе облученного метастаза. Различия в объективных ответах со стороны облученных и контрольных очагов, оцененным по среднему суммарному размеру до лечения и спустя минимум 2 месяца после SBRT, были статистически достоверны (p<0,01), при этом наилучшие результаты (полный ответ) были получены при облучении в дозе не менее 10 Гр за фракцию (p<0,01).

Выводы. SBRT при хорошей переносимости на фоне лечения таргетными препаратами или иммунотерапии позволяет эффективно воздействовать на экстракраниальные метастатические очаги почечно-клеточной карциномы, приводя к развитию как частичной, так и полной регрессии облученной опухоли у большинства пациентов.

1. Tsimafeyeu I, Zolotareva T, Varlamov S, et al. Five-year Survival of Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma in the Russian Federation: Results From the RENSUR5 Registry. ClinGenitourin Cancer. 2017 Dec;15 (6):e1069-e1072.

2. Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA, Snyder ME, Motzer RJ, Russo P. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. J ClinOncol 2006;24:3101-3106.

3. Alongi F, Arcangeli S, Triggiani L, Mazzolaa R, Buglione di Monale e Bastiac M, Fersinoa S, Baiguini A, Jereczek-Fossa BA, Magrini SM. Stereotactic ablative radiation therapy in renal cell carcinoma: From oligometastatic to localized disease. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2017;117:48-56

4. Dengina N, Tsimafeyeu I, Mitin T. Current role of radiotherapy for renal-cell carcinoma: review. Clinical Genitourinary Cancer 2017;15 (2):183 -187.

5. Cancer Genome Atlas Research Network, 2013. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499:43-49.

6. Kim WH, Kim DG, Han JH, Paek SH, Chung HT, Park CK., et al. Early significant tumor volume reduction after radiosurgery in brain metastases from renal cell carcinoma results in long-term survival. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2012;82 (5):1749 - 55.

7. Amini, A., Altoos, B., Bourlon, M. T., Bedrick, E., Bhatia, S., Kessler, E. R., et al. Local control rates of metastatic renal cell carcinoma (RCC) to the bone usingstereotactic body radiation therapy: is RCC truly radioresistant? Pract. Radiat. Oncol. 2015;5 (6):e589 — e596.

8. Ranck, M. C., Golden, D. W., Corbin, K. S., Hasselle, M. D., Liauw, S. L., Stadler, W. M., et al. Stereotactic body radiotherapy for the treatment ofoligometastatic renal cell carcinoma. Am.J. Clin. Oncol. 2013;36 (6):589-595.

9. De Wolf K, Vermaelen K, De Meerleer G, Lambrecht BN, Ost P. The potential of radiotherapy to enhance the efficacy of renal cell carcinoma therapy. Oncoimmunology. 2015 May 27;4 (10):e1042198.

10. Folkert MR, Timmerman RD. Stereotactic ablative body radiosurgery (SABR) or Stereotactic body radiation therapy (SBRT). Advanced Drug Delivery Reviews 2017;109:3-14.

11. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, Geogre S, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803 -1813.

12. Deacon J, Peckham MJ, Steel GG. The radioresponsiveness of human tumours and the initial slope of the cell survival curve. RadiotherOncol 1984;2 (4):317 - 323.

13. Ning S, Trisler K, Wessels BW, Knox SJ. Radiobiologic studies of radioimmunotherapy and external beam radiotherapy in vitro and in vivo in human renal cell carcinoma xenografts. Cancer. 1997;80 (12):2519 - 2528.

14. Garcia-Barros, M., Paris, F., Cordon-Cardo, C., Lyden, D., Rafii, S., Haimovitz-Friedman, A., et al. Tumor response to radiotherapyregulated by endothelial cell apoptosis. Science 2003;300 (5622):1155 -1159.

15. Qian, C. N., Huang, D., Wondergem, B., Teh, B. T. Complexity of tumorvasculature in clear cell renal cell carcinoma. Cancer 2009;115 (10 Suppl): 2282-2289.

16. De Meerleer G, Khoo V, Escudier B, Joniau S, Bossi A, Ost P., et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol. 2014 Apr;15 (4):e170-7.

17. Park S, Kim KH, Rhee WJ, LeeJ, Cho Y, Koom WS. Treatment outcome of radiation therapy and concurrent targeted molecular therapy in spinal metastasis from renal cell carcinoma. RadiatOncol J 2016;34 (2):128- 134.

18. Ishiyama H, Teh BS, Ren H, Chiang S, Tann A, Blanco AI, Paulino AC, Amato R. Spontaneous regression of thoracic metastases while progression of brain metastases after stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiotherapy for metastatic renal cell carcinoma: abscopal effect prevented by the blood-brain barrier? ClinGenitourin Cancer 2012; 10 (3):196-8.

19. Wersall PJ, Blomgren H, Pisa P, Lax I, Kalkner KM, Svedman C. Regression of non-irradiated metastases after extracranial stereotactic radiotherapy in metastatic renal cell carcinoma. ActaOncol2006; 45 (4):493-7.

20. Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, Sarfraz Y, Diamond JM, Schneider RJ, Inghirami G, Coleman CN, Formenti SC, Demaria S. DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumor immunogenicity. Nat Commun 2017;8:15618 DOI: 10.1038