Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным BRCA-ассоциированным раком молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет сохраняет первое место в структуре онкологических заболеваний среди женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. 200 тыс. новых случаев рака молочной железы и около 0,5 млн смертей от этого заболевания. В России на его долю приходится 21,0 % от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных опухолей. Существует ряд наследственных синдромов, при которых одним из клинических проявлений может явиться развитие рака молочной железы. Доля наследственного рака молочной железы составляет 5–10 %, из них на BRCA-ассоциированный рак молочной железы приходится 45 %. Интерес к генетически обусловленным формам рака молочной железы объясняется высоким уровнем заболеваемости данной патологией среди женского населения во многих странах мира. В России исследования генов BRCA ведутся сравнительно недавно. Особенности спектра мутации сводятся к следующему: доминирующей мутацией является мутация BRCA1 5382insC. Она составляет до 90 % всех мутаций гена BRCA1 у пациенток, проживающих на территории РФ. Сведения об эпидемиологии мутаций BRCA2 в России не столь велики. У женщин – носителей мутации одного из аллелей гена BRCA1 риск развития рака молочной железы составляет около 75 %, повышаясь с возрастом до 85–90 %. При герминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы составляет 65–95 %. Проведение неоадъювантных и адъювантных схем химиотерапии при наследственном РМЖ также остается темой для обсуждения. Рядом зарубежных исследователей отмечается высокая эффективность фармакологических препаратов, содержащих платину, препаратов антрациклинового ряда. В ряде работ отмечена высокая чувствительность клеток опухоли с мутациями BRCA1 / 2 к митоксантрону, этопозиду, доксорубицину, цисплатину, в основе которой лежит усиление апоптоза к леток опухоли.
Цель исследования. Оценить эффективность различных схем неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) местнораспространенного РМЖ (T1N1–3, T2-4NO-3), ассоциированного с мутацией в гене BRCA.
Материалы и методы. С октября 2015 по 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России проведено когортное проспективное исследование местнораспространенного РМЖ (T1N1–3, T2-4NO-3), ассоциированного с мутацией в гене BRCA. В исследование включено 23 пациента. Пациенты имели возраст от 28 до 66 лет, медиана возраста составила 43 года, первый и третий квартили возраста были равны 38 и 48 лет соответственно. В неоадъювантном режиме пациенткам проводилась химиотерапия по схеме FAC (5‑Фторурацил 500 мг / м2, Докорубицин 50 мг / м2, Циклофосфамид 500 мг / м2), последующая монохимиотерапия препаратом Карбоплатин AUC 2 (группа 1) или моно- химиотерапия препаратом Паклитаксел 80 мг / м2 (группа 2) с последующим хирургическим лечением в различном объеме (радикальные мастэктомии, органосохраняющие операции, реконструктивно-пластические операции).
Выводы. В отношении рецидивирования статистически значимых различий между группами выявлено не было, в том числе по причине незначительного количества зарегистрированных исходов и небольшой численности групп сравнения.

1. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002; 108:171–182. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11832208.

2. D’Andrea AD, Grompe M. The Fanconi anaemia/BRCA pathway. Nat Rev Cancer. 2003; 3:23–34. doi:10.1038/nrc970.3. Oakman C, Viale G, Di Leo A. Management of triple negative breast cancer. The Breast. 2010; 19:312–321. doi:10.1016/j.breast.2010.03.026.

3. Chacon RD, Costanzo MV. Triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2010; 12:S3. doi:10.1186/bcr2574.

4. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1482–1485. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14519755.

5. Atchley DP, Albarracin CT, Lopez A, et al. Clinical and Pathologic Characteristics of Patients With BRCA -Positive and BRCA –Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:4282–4288. doi:10.1200/JCO.2008.16.6231.

6. Couch FJ, Hart SN, Sharma P, et al. Inherited Mutations in 17 Breast Cancer Susceptibility Genes Among a Large Triple-Negative Breast Cancer Cohort Unselected for Family History of Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015; 33:304–311. doi:10.1200/JCO.2014.57.1414.

7. Engel C, Rhiem K, Hahnen E, et al. Prevalence of pathogenic BRCA1/2 germline mutations among 802 women with unilateral triplenegative breast cancer without family cancer history. BMC Cancer. 2018; 18:265. doi:10.1186/s12885-018-4029-y.

8. Turner N, Lambros MB, Horlings HM, et al. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene. 2010; 29:2013–2023. doi:10.1038/onc.2009.489.

9. Sharma P, Stecklein SR, Kimler BF, et al. The prognostic value of BRCA1 promoter methylation in early stage triple negative breast cancer. J cancer Ther Res. 2014; 3:111. doi: 10.7243/2049-7962-3-2.

10. Lehmann BD, Pietenpol JA. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. J Pathol. 2014; 232:142–150. doi: 10.1002/path.4280.3

11. Masuda H, Baggerly KA, Wang Y, et al. Differential Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among 7 Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes. Clin Cancer Res. 2013; 19:5533–5540. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0799.

12. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100:8418–8423. doi: 10.1073/pnas.0932692100.

13. Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018; 19:169–180. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4.

14. Jiang T, Shi W, Wali VB, et al. Predictors of Chemosensitivity in Triple Negative Breast Cancer: An Integrated Genomic Analysis. Ladanyi M, ed. PLOS Med. 2016; 13:e1002193. doi: 10.1371/journal.pmed.1002193.

15. Bayraktar S., Gluck S. Systemic therapy options in BRCA mutation-associated breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2012. Vol. 135(2). – P. 355–366.

16. Kriege M. et al. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology. 2009. Vol. 27(23). P. 3764–3771.

17. Treszezamsky A.D. et al. BRCA1- and BRCA2-deficient cells are sensitive to etoposide-induced DNA double-strand breaks via topoisomerase II. Cancer Research. 2007. Vol. 67(15). P. 7078–7081.

18. Quinn J.E. et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Research. 2003. Vol. 63(19). P. 6221–6228.

19. Miyoshi Y. et al. Topoisomerase IIalpha-positive and BRCA1-negative phenotype: association with favorable response to epirubicinbased regimens for human breast cancers. Cancer Letters. 2008. Vol. 264(1). P. 44–53.

20. Liedtke C. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008. Vol. 26(8). P. 1275–1281.

21. Carey L. A. et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clinical Cancer Research. 2007. Vol. 13 (8). P. 2329–2334.

22. Chappuis P.O. et al. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer. Journal of Medical Genetics. 2002. Vol. 39(8). P. 608–610.

23. Rouzier R. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clinical Cancer Research. 2005. Vol. 11 (16). P. 5678–5685.

24. Hubert A. et al. Response to neo-adjuvant chemotherapy in BRCA1 and BRCA2 related stage III breast cancer. Familial Cancer. 2009. Vol. 8(3). P. 173–177.