Выбор последовательности терапии 3‑й и 4‑й линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Введение: Выбор опций в 3 линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком ограничен в РФ мультикиназным ингибитором регорафенибом и стратегией повторного назначения ранее эффективной химиотаргетной терапии.

Цель: На основании изучения эффективности и целесообразности применения регорафениба и стратегии повторного назначения химиотаргетной терапии определить оптимальную последовательность терапии в 3‑й и 4‑й линии лечения мКРР

Материалы и методы: Проведено многоцентровое ретроспективное исследование (4 онкологических учреждения РФ, 2010–2021). Включено 218 пациентов с метастатическим колоректальным раком после прогрессирования на фторпиримидинах, оксалиплатине и иринотекане, получавших в 3‑й и / или 4‑й линиях регорафениб либо повторную химиотаргетную терапию. Все пациенты в работе перешли на 4‑ю линию лечения после прогрессирования. Первичная конечная точка — медиана общей выживаемости, вторичные — медиана выживаемости без прогресирования в 3‑й линии; медиана выживаемости без прогресирования в 4‑й линии, медиана общей выживаемости и токсичность (CTCAE v5.0). Анализ выживаемости выполняли методом Каплана — Майера с log-rank-тестом; подгрупповой анализ — по клинико-прогностическим признакам.

Результаты: Повторную химиотаргетную терапию получал 121 пациент (55,5 %), регорафениб — 97 (44,5 %); средний возраст составил 63 года в обеих исследуемых группах. Медиана общей выживаемости была выше при повторной химиотаргетной терапии: 19,05 мес. против 13,6 мес. (ОР = 0,60; 95 % ДИ 0,43–0,83; p < 0,01). Медиана выживаемости без прогрессирования в 3‑й линии также была выше в группе повторной химиотаргетной терапии: 6,06 мес. против 3,02 мес. (ОР = 0,58; 95 % ДИ 0,44–0,76; p < 0,01). В 4‑й линии статистически значимых различий по медиане выживаемости без прогресирования не получено: 3,7 мес. против 2,87 мес. (ОР = 0,78; 95 % ДИ 0,59–1,04; p = 0,09. Подгрупповой анализ показал либо преимущество, либо отсутствие ухудшения для повторной химиотаргетной терапии по общей выживаемости и / или выживаемости без прогрессирования во всех прогностических группах. При повторном назначении химиотаргетной терапии наблюдался более благоприятный профиль токсичности. Редукция дозы регорафениба потребовалась примерно у 40 % пациентов, отмена из‑за токсичности — у 8–10 %.

Заключение: В отобранной когорте пациентов, способных получать последующие линии терапии, повторная химиотаргетная терапия в 3‑й линии ассоциирована с более высокими показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с регорафенибом.

1. Abrams T.A., Meyer G., Schrag D., et al. Chemotherapy usage patterns in a US-wide cohort of patients with metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2014;106(2):djt371. https://doi.org/10.1093/jnci/djt371

2. Min S.T., Roohullah A., Tognela A., et.al. Patient demographics and management landscape of metastatic colorectal cancer in the third-line setting: Real-world data in an Australian population. Asia Pac J Clin Oncol 2022;18(2):e56-e63. https://doi.org/10.1111/ajco.13553

3. Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A., et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):303–12. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61900-X

4. Li J., Qin S., Xu R., et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(6):619–29. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70156-7

5. Adenis, A., de la Fouchardiere C., Paule B., et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer 2016;16:412. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2440-9

6. Pfeiffer P., Yilmaz M., Möller S., et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(3):412–420. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30827-7

7. Prager G.W., Taieb J., Fakih M., et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2023;388(18):1657–1667. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214963

8. Dasari A., Lonardi S., Garcia-Carbonero R., et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2023;402(10395):41–53. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00772-9

9. Mauri G., Gori V., Bonazzina E., et al. Oxaliplatin retreatment in metastatic colorectal cancer: Systematic review and future research opportunities. Cancer Treat Rev 2020;91:102112. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102112

10. Suenaga M., Mizunuma N., Matsusaka S., et al. Phase II study of reintroduction of oxaliplatin for advanced colorectal cancer in patients previously treated with oxaliplatin and irinotecan: RE-OPEN study. Drug Des Devel Ther 2015;9:3099–108. https://doi.org/10.2147/DDDT.S85567

11. Kim J.J., Kang J., Hong Y.S., et al. Oxaliplatin rechallenge in metastatic colorectal cancer patients after prior oxaliplatin treatment. Med Oncol 2018;35(5):65. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1124-5

12. Kostek O., Hacıoğlu M.B., Sakin A., et al. Regorafenib or rechallenge chemotherapy: which is more effective in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer? Cancer Chemother Pharmacol 2019;83(1):115–122. https://doi.org/10.1007/s00280-018-3713-6

13. Cremolini C., Rossini D., Dell’Aquila E., et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5(3):343–350. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.5080

14. Tasci E.S., Oyan B., Sönmez Ö., et al. Comparing the efficacy of regorafenib and 5-fluorouracil-based rechallenge chemotherapy in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer. BMC Cancer 2024;24(1):16. https://doi.org/10.1186/s12885-023-11783-5

15. Bazarbashi S., Alkhatib R., Aseafan M., et al. Efficacy of Chemotherapy Rechallenge Versus Regorafenib or Trifluridine/ Tipiracil in Third-Line Setting of Metastatic Colorectal Cancer: A Multicenter Retrospective Comparative Study. JCO Glob Oncol 2024;10:e2300461. https://doi.org/10.1200/GO.23.00461

16. Г. М. Найдин, Д. А . Барсова, Ф. В. Моисеенко и соавт. Анализ эффективности и безопасности регорафениба и повторного применения химиотаргетной терапии в 3-й линии лечения метастатического колоректального рака. Хирургия и онкология 2026;16. https://doi.org/10.17650/2949-5857-2026-16-1-00-00 (Принято в печать)

17. Hsu H.C., Huang K.C., Chen W.-S., et al. Preference criteria for regorafenib in treating refractory metastatic colorectal cancer are the small tumor burden, slow growth and poor/scanty spread. Sci Rep 2021;11(1):15370. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94968-x

18. Fedyanin M., Tryakin A., Popova A., et al. P-270 - Association between duration of oxaliplatin-free interval and effect of reintroduction of oxaliplatin-containing chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 2018;29(suppl_5). https://doi.org/10.1093/annonc/mdy151.269

19. Клинические рекомендаци. Рак ободочной и ректосигмоидного перехода. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/396_4

20. Danilova A., Stroyakovsky D., Kanner D., et al. Real world effectiveness of regorafenib in heavily pretreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2024;42(3):Suppl.141. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.141

21. Costa T., Nuñez J., Felismino T., et al. REOX: Evaluation of the Efficacy of Retreatment With an Oxaliplatin-containing Regimen in Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Single-center Study. Clin Colorectal Cancer 2017;16(4):316–323. https://doi.org/10.1016/j.clcc.2017.03.002

22. Amatu A., Mauri G., Tosi F., et al. Efficacy of Retreatment with Oxaliplatin-Based Regimens in Metastatic Colorectal Cancer Patients: The RETROX-CRC Retrospective Study. Cancers (Basel) 2022;14(5):1197. https://doi.org/10.3390/cancers14051197

23. Shitara K., Yamanaka T., Denda T., et al. REVERCE: a randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for previously treated metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2019;30(2):259–265. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy526