Эффективность химиоиммунотерапии в первой линии лечения пациентов с диссеминированным раком желудка в зависимости от экспрессии PD‑L1 и клинической пользы в соответствии с критериями (ESMO‑MCBS) и RUSSCO: результаты мета‑анализа

Введение:  Комбинация анти‑PD1 антител с химиотерапии в первой линии у пациентов с диссеминированным раком желудка входит в большинство рекомендаций за рубежом и в РФ. Однако не достигнут консенсус порогового значения экспрессии PD‑L1 в опухоли, как маркера отбора пациентов для данного подхода (мнения расходятся от отсутствия необходимости селекции пациентов до уровня PD‑L1 CPS ≥ 10). В связи с этим нами проведен систематический обзор с мета‑анализом исследований по оценке эффективности химиоиммунотерапии в первой линии пациентов с диссеминированным раком желудка в зависимости от экспрессии PD‑L1 в опухоли в контексте оценки клинической пользы нового метода лечения в соответствии с критериями ESMO‑MCBS и RUSSCO.

Материалы и методы: Нами проведен систематический обзор с метаанализом рандомизированных исследований III фазы комбинаций различных анти‑PD1 антител и химиотерапевтических режимов FOLFOX или XELOX в первой линии у больных распространённым Her‑2 / neu негативным раком желудка в зависимости от экспрессии PD‑L1 с дальнейшим определением класса клинической пользы в соответствии со шкалами ESMO‑MCBS и RUSSCO с учетом порогового значения PD‑L1.

Результаты: В мета‑анализ были включены данные 6 рандомизированных исследований (ATTRACTION‑4, CHECKMATE‑649, KEYNOTE‑859, ORIENT‑16, RATIONALE‑305 и GEMSTONE‑303), в которых принял участие 5531 пациент. Выявлено статистически значимое улучшение показателей общей выживаемости в пользу анти‑PD1 антител (ОР 0,8; 95 % ДИ 0,75–0,86; p < 0,001; I2 = 0 %). Статистически значимое улучшение общей выживаемости было отмечено только при экспрессии PD‑L1 CPS ≥ 5 (ОР 0,71; 95 % ДИ 0,65–0,78; p < 0,001; I2 = 0 %) с уровнем градации по ESMO‑MCBS в 3 балла и RUSSCO — IC и среди пациентов при экспрессии PD‑L1 CPS ≥ 10 (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,59–0,71; p < 0,001; I2 = 0 %) и уровнем градации по ESMO‑MCBS в 4 балла и RUSSCO — IB.

Выводы: Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек к химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX или XELOX пациентов с диссеминированным раком желудка с точки зрения клинической пользы ESMO‑MCBS и RUSSCO демонстрирует клиническую пользу только при отборе пациентов с экспрессией PD‑L1 в опухоли CPS ≥ 10. 

1. IARC, Available at: https://gco.iarc.who.int. Data version: Globocan 2022 (version 1.1)

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2024 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2025. − илл. – 275 с.

3. D. Gavrilova, N. Besova, E. Obarevich, et al. Phase III randomized IRIGA trial of FOLFIRINOX versus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with HER2-negative gastric and gastroesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol 2025;36(suppl_1):S162-S196. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1825

4. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Покатаев И.А., и др. Иммунотерапия опухолей желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, желудка и толстой кишки). Практическая онкология 2024;25(3):196–222. https://doi.org/10.31917/2503196.

5. Семёнов Н.Н., Федянин М.Ю., Жукова Л.Г., и соавт. Результаты применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) пембролизумаба и ниволумаба у больных метастатическим раком желудка в I линии. Опыт онкологической службы г. Москвы. Злокачественные опухоли. 2025;15(1):27–35. https://doi.org/10.18027/22245057-2025-039.

6. Janjigian Y.Y., Shitara K., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10294):27–40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00797-2

7. Rha S.Y., Oh D-Y. Yañez P., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(11):1181–1195. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00515-6

8. Xu J., Jiang H., Pan Y., et al. Sintilimab plus chemotherapy for unresectable gastric or gastroesophageal junction cancer: The ORIENT-16 randomized clinical trial. JAMA 2023;330(21):2064–2074. https://doi.org/10.1001/jama.2023.19918

9. Boku N., Omori T., Shitara K., et al. Nivolumab plus chemotherapy in patients with HER2-negative, previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: 3-year follow-up of the ATTRACTION-4 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Gastric Cancer 2024;27(6):1287–1301. https://doi.org/10.1007/s10120-024-01535-0

10. Zhang X., Wang J., Wang G., et al. First-line sugemalimab plus chemotherapy for advanced gastric cancer: the GEMSTONE-303 randomized clinical trial. JAMA 2025;333(15):1305–1314. https://doi.org/10.1001/jama.2024.28463.l

11. Qiu M.-Z., Oh D.-Y., Kato K., et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ 2024;385:e078876. https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078876

12. Moehler M., Xiao H., Blum S.I., et al. Health-related quality of life with nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer or esophageal adenocarcinoma from CheckMate 649. J Clin Oncol 2023;41(35):5388–5399. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00170

13. Lowery M.A., Wyrwicz L.S., Oh D.-Y., et al. Health-related quality of life (HRQoL) analysis from KEYNOTE859: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. Ann Oncol https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1428

14. Kang Y.-K., Chen L.-T., Ryu M.-H., et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro- oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23(2):234–247. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00692-6

15. Cruz-Correa M., Xu R.-H., Moehler M., et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: patient-reported outcomes in the RATIONALE-305 study. Curr Med Res Opin 2025:1–10. Online ahead of print. https://doi.org/10.1080/03007995.2025.2501588

16. Pu W., Li S., Zhang J., et al. The efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with chemotherapy as a first-line treatment for unresectable, locally advanced, HER2-negative gastric or gastroesophageal junction cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Front Immunol 2025:16:1566939. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1566939

17. Beshr M.S., Beshr I.A., Hayek M.A., et al. PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with chemo or as monotherapy vs. chemotherapy alone in advanced, unresectable HER2-negative gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2024;36(12):797–808. https://doi.org/10.1016/j.clon.2024.09.007

18. Wagner A.D., Syn N.L., Moehler M., et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;8(8): CD004064. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004064.pub4

19. Артамонова Е.В., Бесова Н.С., Болотина Л.В., и соавт. Российский консенсус по профилактике, диагностике и лечению рака желудка. Вопросы лекарственной терапии. Злокачественные опухоли 2025;15(1):76–85. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2025-036.

20. Moehler M., Dvorkin M., Boku N., et al. Phase III trial of avelumab maintenance after first-line induction chemotherapy versus continuation of chemotherapy in patients with gastric cancers: results from JAVELIN gastric 100. J Clin Oncol 2021;39(9):966–977. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00892

21. Lauren B., Ostvar S., Silver E., et al. Cost-effectiveness analysis of biomarker-guided treatment for metastatic gastric cancer in the second-line setting. J Oncol 2020;2020:2198960. https://doi.org/10.1155/2020/2198960

22. Ahn S., Kim K.-M. PD-L1 expression in gastric cancer: interchangeability of 22C3 and 28–8 pharmDx assays for responses to immunotherapy. Modern Pathology 2021;34:1719–1727. https://doi.org/10.1038/s41379-021-00823-9

23. Cherny N.I., Dafni U., Bogaerts J., et al. ESMO-magnitude of clinical benefit scale version 1.1. Ann Oncol 2017;28(10):2340–66. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx310

24. Критерии оценки клинической значимости применения противоопухолевой терапии. Доступно по: https://rosoncoweb.ru/standarts/criteria_evaluating_clinical_significance_thetherapy/

25. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., и соавт. Метастатический рак толстой кишки: обновление клинических рекомендаций в 2024 г. Хирургия и онкология 2024;14(4):31–42. https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-4-31-42.

26. Rays A., Fedyanin М., Popov D., et al. Immune checkpoint inhibitors in patients with advanced gastric cancer: A multi-institutional retrospective real-world study. Explor Dig Dis 2025;4:100568. https://doi.org/10.37349/edd.2025.100568

27. Ignatova E., Seriak D., Fedyanin M., et al. Epstein-Barr virus-associated gastric cancer: disease that requires special approach Gastric Cancer 2020;23(6):951–960. https://doi.org/10.1007/s10120-020-01095-z

28. Zhang Y., He Y., Chen R., You M. Cost-effective analysis of sugemalimab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with PD-L1 CPS ≥ 5. Front Public Health 2025;13:1604372. https://doi.org/10.3389/fpubh.2025.1604372

29. Janjigian Y.Y., Ajani J.A., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 3-year follow-up of the phase III CheckMate 649 trial. J Clin Oncol 2024;42(17):2012–2020. https://doi.org/10.1200/JCO.23.01601

30. Rha S.Y., Wyrwicz L., Weber P.E.Y., et al. KEYNOTE-859: 4.5-year median follow-up of pembrolizumab plus chemotherapy for previously untreated advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 2025;43(16):suppl. https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4036

31. Bang Y.J., van Cutsem E., Feyereislova A., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2010;376:687–697. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61121-X

32. Janjigian Y.Y., Kawazoe A., Xu J., et al. Pembrolizumab with trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive advanced gastric cancer: health-related quality-of-life analysis from the randomized KEYNOTE-811 trial. ESMO Open 2025;10(10):105542. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.105542

33. Kubota Y., Kawazoe A., Mishima S., et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open 2023;8(1):100762. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100762

34. Shitara K., Al-Batran S.E., Bang Y.J., et al. SPOTLIGHT: Phase III study of zolbetuximab + mFOLFOX6 versus placebo + mFOLFOX6 in first-line Claudin18.2 +/HER2– advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ). Ann Oncol 2020;31(suppl_6):S1317. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.462

35. Shah M., Ajani J.A., Al-Batran S.E., et al. GLOW: Randomized phase III study of zolbetuximab 1 CAPOX compared with placebo 1 CAPOX as first-line treatment of patients with CLD18.2 +/HER22 locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):V322. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz247.162.