Особенности содержания VEGF-A, VEGF-С и их рецепторов в ткани опухоли и крови больных раком эндометрия в зависимости от гистологической структуры

Актуальность: Серозная (СРЭ) и светлоклеточная карциномы эндометрия (СвРЭ) являются редкими формами рака эндометрия (РЭ) и отличаются агрессивным течением.

Цель: Оценка различий в содержании факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) и их растворимых рецепторов (sVEGF‑R) в ткани опухолей эндометрия и крови больных различными типами рака эндометрия.

Материалы и методы: Обследована 21 больная СвРЭ: 71,5 % с I–II стадией и 28,5 % с III–IV стадиями процесса, а также 20 больных СРЭ: 80 % — с I–II, 20 % — с III–IV стадиями. У всех была опухоль high grade G3. Группу контроля составили пациентки c эндометриоидной карциномой G3 (ЭР): 75 с I–II, 25 % — с III–IV стадиями. В качестве показателей нормы использовали данные в образцах интактного эндометрия, полученные от пациенток, прооперированных по поводу миомы матки (n = 20) и кровь условно здоровых женщин (n = 20). В 10 % гомогенатах образцов опухоли, интактного эндометрия и в образцах крови больных методом ИФА определяли уровень VEGF‑A, VEGF‑C, sVEGF‑R1, sVEGF‑R2. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0.

Результаты: Содержание VEGF‑A было выше в образцах опухоли в 1,8–2 раза по сравнению с интактным эндометрием, а в крови — в 3,8–12 раз выше по сравнению с показателями доноров. Содержание VEGF‑A в ткани эндометрия у онкологических больных не имело зависимости от гистоструктуры, в крови маркер был значимо выше у пациенток с редкими формами РЭ по сравнению с ЭР. Уровень sVEGF‑R1 в крови и опухоли превышал показатели нормы. Соотношение VEGF‑A / sVEGF‑R1 при ЭР не имело отличий от показателей нормы, тогда как у больных СвРЭ и СРЭ этот показатель в образцах опухоли снижался, а в крови повышался по сравнению с донорами. Содержание VEGF‑C в опухоли превышало показатели в интактном эндометрии у всех онкологических больных, но статистически значимо выше при СвРЭ и СРЭ по сравнению с ЭР. Концентрация sVEGF‑R2 при редких формах рака в опухоли была снижена. Уровень VEGF‑С в крови больных ЭР, СвРЭ и СРЭ был выше показателей здоровых доноров в 1,5–1,6 раза вне зависимости от гистологической структуры рака эндометрия, тогда как sVEGF‑R2 не имел достоверных отличий от здоровых доноров.

Заключение: Выраженная активация sVEGF‑R1 и ингибирование sVEGF‑R2, обнаруженные при СвРЭ и СРЭ дает основание предполагать, что в опухоли при редких гистологических формах рака эндометрия, наряду с процессами ангиогенеза, имеет место васкулогенная мимикрия, вносящая свой вклад в агрессивность этих раков.

1. Fadare O., Parkash V. Pathology of endometrioid and clear cell ovarian carcinoma. Surg Pathol Clin 2019;12(2):529–564. https://doi.org/10.1016/j.path.2019.01.009

2. Saarelainen S.K., Staff S., Peltonen N., et al. Endoglin, VEGF, and its receptors in predicting metastases in endometrial carcinoma. Tumour Biol 2014;35(5):4651–4657. https://doi.org/10.1007/s13277-014-1609-6

3. Otto W., Macrae F., Serdzinski J., et al. Microsatellite instability and angiogenesis manifestations in stage IV sporadic colorectal carcinoma. Medicine (Baltimore) 2019;98(1):e13956. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013956

4. Mahecha A.M., Wang H. The influence of vascular endothelial growth factor-A and matrix metalloproteinase-2 and -9 in angiogenesis, metastasis, and prognosis of endometrial cancer. Onco Targets Ther 2017;10:4617–4624. https://doi.org/10.2147/OTT.S132558

5. Shito L., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors: master regulators of cancer progression. Trends Cancer 2016;2(12):758–770. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2016.10.016

6. De Smedt L., Lemahieu J., Palmans S., et al. Microsatellite instability versus stable colon carcinomas: analysis of tumor heterogeneity, inflammation and angiogenesis. Br J Cancer 2015;113(3):500–509. https://doi.org/10.1038/bjc.2015.213

7. Ramjiawan R.R., Griffioen A.W., Duda D.G. Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy? Angiogenesis 2017;20(2):185–204. https://doi.org/10.1007/s10456-017-9552-y

8. Apte R.S., Chen D.S., Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell 2019;176(6):1248–1264. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.021

9. Oplawski M., Dziobek K., Zmarzly N., et al. Expression profile of VEGF-C, VEGF-D and VEGFR-3 in different stages of endometrial cancer. Curr Pharm Biotechnol 2019;20(12):1004–1010. https://doi.org/10.2174/1389201020666190718164431

10. Faria S.C., Devine K.E., Rao B., et al. Imaging and staging of endometrial cancer. Semin Ultrasound CT MR 2019;40(4):287–294. https://doi.org/10.1053/j.sult.2019.04.001

11. Zhang G., Nie F., Zhao W., et al. Comparison of clinical characteristics and prognosis in endometrial carcinoma with different pathological types: a retrospective population-based study. World J Surg Oncol 2023;21(1):357. https://doi.org/10.1186/s12957-023-03241-0

12. Ferrara N. Binding to the extracellular matrix and proteolytic processing: two key mechanisms regulating vascular endothelial growth factor action. Mol Biol Cell 2010;21(5):687–690. https://doi.org/10.1091/mbc.e09-07-0590

13. Ferrara N., Adamis A.P. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat Rev Drug Discov 2016;15(6):385–403. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.17

14. Harris H.J., Łaniewski P., Cui H., et al. Cervicovaginal lavages uncover growth factors as key biomarkers for early diagnosis and prognosis of endometrial cancer. Mol Biomed 2024;5(1):55. https://doi.org/10.1186/s43556-024-00219-6

15. Cai S., Zhang Y.X., Han K., Ding Y.Q. Expressions and clinical significance of COX-2, VEGF-C, and EFGR in endometrial carcinoma. Arch Gynecol Obstet 2017;296(1):93–98. https://doi.org/10.1007/s00404-017-4386-9

16. Li C., Yu J., Fu Z. Application of CT and MRI combined with VEGF-C and EGFR for staging of endometrial cancer. Am J Transl Res 2021;13(6):7164–7171

17. Motwani J., Eccles M.R. Genetic and genomic mechanisms of melanoma development, invasion and metastasis. Genes (Basel) 2021;12(10):1543. https://doi.org/10.3390/genes12101543

18. Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П. и соавт. Динамика изменения экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта при проведении терапии цетуксимабом и химиотерапии. Южно-Российский онкологический журнал 2022;3(4):40–48.

19. Peach C.J., Mignone V.W., Arruda M.A., et al. Molecular pharmacology of VEGF-A isoforms: binding and signalling at VEGFR2. Int J Mol Sci 2018;19(4):1264. https://doi.org/10.3390/ijms19041264

20. Koch S., Klasson-Welsh L. Vascular endothelial growth factor receptor signaling. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a006502. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006502

21. Yao J., Wu S., Zhuang G., et al. Expression of functional VEGFR-1 receptor in tumor cells is a major determinant of the efficacy of anti-PlGF antibodies. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(28):11590–11595. https://doi.org/10.1073/pnas.1109029108

22. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., et al. VEGFR1-positive bone marrow hematopoietic progenitor cells initiate a premetastatic niche. Nature 2005;438(7069):820–827. https://doi.org/10.1038/nature04186

23. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М. и др. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли 2017;54(3–4):17–25.

24. Mao J.M., Liu J., Guo G., et al. Vasculogenic mimicry of glioblastoma: signaling pathways and potential targets for antiangiogenic therapy. Biomark Res 2015;3:8. https://doi.org/10.1186/s40364-015-0034-3

25. Donnem T., Hu J., Ferguson M., et al. Vessel co-option in primary human tumors and metastases: an obstacle to effective anti-angiogenic treatment? Cancer Med 2013;2(4):427–436. https://doi.org/10.1002/cam4.105

26. Yu Z., Zhang Q., Wei S., et al. CD146 + CAFs promote progression of endometrial cancer by inducing angiogenesis and vasculogenic mimicry via IL-10/JAK1/STAT3 pathway. Cell Commun Signal 2024;22(1):170. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01550-9

27. Frank N.Y., Sсhatton T., Kim S., et al. VEGFR-1 expressed by malignant melanoma-initiating cells is required for tumor growth. Cancer Res 2011;71(4):1474–1485. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1660

28. Shen Y., Quan Q., Wang M., et al. Tumor vasculogenic mimicry formation as an unfavorable prognostic indicator in patients with breast cancer. Oncotarget 2017;8(34):56408–56416. https://doi.org/10.18632/oncotarget.16919

29. Delgado-Bellido D., Serrano-Saenz S., Fernández-Cortés M., Oliver F.J. Vasculogenic mimicry signaling revisited: focus on non-vascular VE-cadherin. Mol Cancer 2017;16(1):65. https://doi.org/10.1186/s12943-017-0631-x

30. Saravanan S., Vimalraj S., Pavani K., et al. Intussusceptional angiogenesis as a key therapeutic target for cancer treatment. Life Sci 2020;252:117670. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117670

31. Mabeta P., Steenkamp V. The VEGF/VEGFR axisrevisited: implications for cancertherapy. Int J Mol Sci 2022;23(24):15585. https://doi.org/10.3390/ijms232415585

32. Seftor R.E., Hess A.R., Seftor E.A., et al. Tumor cell vasculogenic mimicry: from controversies to therapeutic promise. Am J Pathol 2012;181(4):1115–1125. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.07.013

33. Вартанян А.А. Альтернативное кровоснабжение в костном мозге при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология 2014;7(4):491–500.