Результаты применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) пембролизумаба и ниволумаба у больных метастатическим раком желудка в I линии. Опыт онкологической службы г. Москвы

Введение: Применение препаратов иммунотерапии в комбинации с химиотерапией показало свою эффективность в рандомизированных исследованиях в I линии лечения метастатического рака желудка. В работе рассмотрен опыт онкологической службы г. Москвы по оценке эффективности пембролизумаба и ниволумаба у больных метастатическим раком желудка в зависимости от морфологических (CPS, MSI) характеристик.

Цель исследования: сравнить выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) в первой линии у больных распространенным раком желудка, которым проводилась иммунотерапия (в монорежиме или в комбинации с химиотерапией) или стандартная химиотерапия с включением оксалиплатина и фторпиримидинов.

Результаты: Критериям включения соответствовали 194 пациента. Из них ингибиторы контрольных точек (ИКТ) получали 52 пациента (18 — только иммунотерапию; 31 — в сочетании с химиотерапией, пембролизумаб получали 15, ниволумаб — 37 больных). Химиотерапию CAPOX или FOLFOХ без ИКТ получили 142 пациента. Медиана наблюдения составила 29,5 мес. (17,4–62,0 мес.). Мужчин в группах было 55,8 % и 57,7 %, средний возраст — 64,5 и 65,9 лет, ECOG 2 отмечен у 15,4 % и 8,5 %. Другие характеристики также были сопоставимы: CPS > 10 у 69,2 % и 19,7 % (р = 0,0001), MSI — у 26,2 % и 4,9 % (р = 0,009), 2 и более линий лечения получали 36,5 % и 69,3 % (р = 0,0001) соответственно.

ВБП в общей группе составила 7,9 мес. и 6,4 мес. (ОР 0,46; 95 % ДИ 0,32–0,67, р = 0,0001), а ОВ — 17,3 мес. и 14,6 мес. (ОР 0,71; 95 %ДИ 0,49–1,04, р = 0,076) соответственно. При проведении однофакторного анализа был установлен только 1 фактор прогноза выживаемости: число органов, пораженных метастазами. В соответствии с этим анализ показал, что при наличии метастазов в 1–2 органах использование ИКТ имело преимущество в ВБП (р = 0,051 и р = 0,001), при 3 и более метастазах преимущество отсутствовало (р = 0,62). Оценивая влияние уровня CPS у больных с MSS фенотипом показано, что при CPS 0–9 преимущества в ВБП (6,1 мес. и 6,9 мес., р = 0,7) и ОВ (8,8 мес. и 14,9 мес., р = 0,39) не было. При CPS > 10 отмечено преимущество при добавлении ИКТ по ВБП (9,9 мес. и 4,4 мес., р = 0,0001), и ОВ 18,2 мес. и 12, 1 мес. (р = = 0,23). Однако при уровне CPS > 50 результаты не отличались. При оценке результатов лечения больных с MSI показано, что при медиане ВБП 6,6 мес. и 5,2 мес. (ОР 0,48; 95 %ДИ 0,17–1,4; р = 0,165) медиана ОВ у пациентов, получивших ИКТ с или без ХТ, была значимо выше — 24,3 мес. и 11,1 мес., соответственно (ОР 0,4; 95 %ДИ 0,13–1,21; р = 0,11).

Выводы: использование ИКТ в I линии терапии метастатического рака желудка (по сравнению с только ХТ) увеличивает долю пациентов, живущих без прогрессирования 12 и более месяцев, и более чем в 2 раза увеличивает общую выживаемость. Пороговый уровень CPS для назначения ИКТ, возможно, должен составлять > 10. Взаимосвязь эффективности иммунотерапии и экспрессии PD‑L1 при раке желудка с MSI опухолями требует дальнейшего изучения на большей выборке пациентов. Информация об уровне CPS, наличии MSI и HER2 / neu должны быть известны к моменту обсуждения тактики лечения в дебюте метастатической болезни.

1. Kang Y.K., Kang W.K., Shin D.B., et al. Capecitabine / cisplatin versus 5‑fluorouracil / cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009;20(4):666–73. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn717

2. Al-Batran S.E., Hartmann J.T., Probst S., et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008;26(9):1435–42. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.13.9378

3. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S.A., et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24(31):4991–7. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.06.8429

4. Al-Batran S.E., Hartmann J.T., Hofheinz R., et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol 2008;19(11):1882–7. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn403

5. Pietrantonio F., Randon G., Lonardi S., et al. Ramucirumab plus paclitaxel as switch maintenance versus continuation of oxaliplatin-based chemotherapy in patients (pts) with advanced HER2‑negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: The ARMANI phase III trial. J Clin Oncol 2024; suppl 17 (abstr LBA4002). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4002

6. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyerislova A., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2‑positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687–697. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61121-X

7. Muro K., Chung H.C., Shankaran V., et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1‑positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(6):717–726. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00175-3

8. Janjigian Y.Y., Bendell J., E. Calvo, et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2018;36(28):2836–2844. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.76.6212

9. Janjigian Y.Y., Shitara K., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10294):27–40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00797-2

10. Rha S.Y., Wyrwicz L., Weber P.E.Y., et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2‑negative gastric or gastroesophageal junction (G / GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1-selected populations. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16; abstr 4014)

11. Chao J., Fuchs C.S., Shitara K., et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncol 2021;7(6):895–902. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.0275

12. Janjigian Y.Y., Ajani J.A., Moehler M., et al. First-Line nivolumab plus chemotherapy for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 3‑year follow-up of the phase III CheckMate 649 trial. J Clin Oncol 2024;42(17):2012–2020. https://doi.org/10.1200/JCO.23.01601