Режим паклитаксел, ифосфамид, цисплатин (TIP) в индукционном лечении при несеминомных герминогенных опухолях неблагоприятного прогноза с замедленным снижением концентрации онкомаркеров: финальные результаты

Введение: Пациенты с герминогенными опухолями (ГО) и неблагоприятным прогнозом демонстрируют неудовлетворительные онкологические результаты, однолетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет около 50 %. Мы предположили, что смена режима химиотерапии (ХТ) на TIP (паклитаксел, ифосфамид (месна), цисплатин) в случае замедленной скорости снижения онкомаркеров после 1 курса ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) сможет улучшить результаты лечения в данной подгруппе пациентов.

Материалы и методы: В многоцентровое проспективное нерандомизированное исследование II фазы включены пациенты с несеминомными ГО и неблагоприятным прогнозом по IGCCCG. Всем пациентам проведен 1 курс ХТ в режиме ВЕР. Пациентам с замедленным снижением концентрации опухолевых маркеров далее проведено 4 курса ХТ в режиме TIP (паклитаксел 120 мг / м² в день 1, 2 + ифосфамид 1500 мг / м² в дни 2–5 (+ месна) + цисплатин 25 мг / м² в дни 2–5 + Г‑КСФ). При наличии остаточной опухоли размером более 1 см и технической возможности ее удаления выполнялось хирургическое лечение. Первичной конечной точкой явилась 1‑летняя ВБП.

Результаты исследования: С 2017 по 2023 годы в исследование включено 34 пациента. Набор в исследование досрочно прекращен в связи с крайне низкой вероятностью достижения первичной конечной точки. Однолетняя ВБП и общая выживаемость составили 57,1 % и 74,4 % соответственно. Благоприятная частота ответов, расцениваемая как полный ответ и маркер‑негативный неполный ответ, отмечена у 55,7 % пациентов. Прогрессирование заболевания зарегистрировано у 21 пациента, у 8 (37 %) из них первым сайтом прогрессирования явилась центральная нервная система. Хирургическое лечение выполнено 16 пациентам, жизнеспособная злокачественная резидуальная опухоль обнаружена у 4 больных. Проведение первого курса в «стабилизационном» режиме пациентам «сверхвысокого риска» не оказало влияния ни на ВБП (р = 0,28), ни на ОВ (р = 0,434). Профиль токсичности режима TIP оказался приемлемым.

Выводы: Смена режима ВЕР на TIP для пациентов с несеминомными ГО и замедленным снижением скорости опухолевых маркеров не продемонстрировало своей эффективности. Необходимо изучение иных лекарственных подходов с целью улучшения результатов лечения.

1. Mead GM. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clinical Oncol 1997;15(2):594-603. https://doi.org/10.1200/JCO.1997.15.2.594

2. Williams S.D., Birch R., Einhorn L.H. et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987;316(23):1435-1440. https://doi.org/10.1056/NEJM198706043162302

3. Gillessen S., Sauvé N., Collette L. et al. Predicting outcomes in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): results from the IGCCCG update consortium. J Clin Oncol 2021;39(14):1563-1574. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03296

4. Nichols C.R., Catalano P.J., Crawford E.D. et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1998;16(4):1287-1293. https://doi.org/10.1200/JCO.1998.16.4.1287

5. Christian J.A., Huddart R.A., Norman A. et al. Intensive induction chemotherapy with CBOP/BEP in patients with poor prognosis germ cell tumors. J Clin Oncol 2003;21(5):871-877. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.05.155

6. Feldman D.R., Hu J., Srinivas S. et al. Multicenter randomized phase 2 trial of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) for first-line treatment of patients (pts) with intermediateor poor-risk germ cell tumors (GCT). J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):4508-4508. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4508

7. Bokemeyer C., Kollmannsberger C., Meisner C. et al. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumors: A multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol 1999;17(11):3450-3456. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.11.345

8. Droz J.P., Kramar A., Biron P. et al. Failure of high-dose cyclophosphamide and etoposide combined with double-dose cisplatin and bone marrow support in patients with high-volume metastatic nonseminomatous germ-cell tumours: mature results of a randomised trial. Eur Urol 2007;51(3):739-748. https://doi.org/10.1016/J.EURURO.2006.10.03

9. Necchi A., Mariani L., Di Nicola M. et al. High-dose sequential chemotherapy (HDS) versus PEB chemotherapy as first-line treatment of patients with poor prognosis germ-cell tumors: mature results of an Italianrandomized phase II study. Ann Oncol 2015;26(1):167-172. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu485

10. Tryakin A., Fedyanin M., Kanagavel D. et al. Paclitaxel + BEP (T-BEP) regimen as induction chemotherapy in poor prognosis patients with nonseminomatous germ cell tumors: A phase II study. Urology 2011;78(3):620-625. https://doi.org/1010.1016/j.urology.2011.05.005

11. Grimison P.S., Stockler M.R., Chatfield M. et al. Accelerated BEP for metastatic germ cell tumours: A multicenter phase II trial by the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group (ANZUP). Ann Oncol 2014;25(1):143-148. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt369

12. Fizazi K., Culine S., Kramar A. et al. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 2004;22(19):3868-3876. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.04.008

13. Fizazi K., Pagliaro L., Laplanche A. et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2014;15(13):1442-1450. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70490-5

14. Oldenburg J., Berney D.M., Bokemeyer C. et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(4):362-375. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.01.002

15. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Гладков О.А. и соавт. Герминогенные опухоли у мужчин. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):267–299. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-11

16. Fizazi K., Le Teuff G., Fléchon A. et al. Personalized chemotherapy on the basis of tumor marker decline in poor-prognosis germ-cell tumors: updated analysis of the GETUG-13 phase III trial. J Clin Oncol 2024;42(28):3270-3276. https://doi.org/10.1200/JCO.23.01960

17. Mego M., Rejlekova K., Svetlovska D. et al. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin in Patients with Poor-prognosis Disseminated Nonseminomatous Germ Cell Tumors with Unfavorable Serum Tumor Marker Decline After First Cycle of Chemotherapy. The GCT-SK-003 Phase II Trial. Eur Urol Open Sci 2021;33:19-27. https://doi.org/10.1016/J.EUROS.2021.09.002

18. Motzer R., Nichols C., Margolin K. et al. Phase III Randomized Trial of Conventional-Dose Chemotherapy With or Without High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Stem-Cell Rescue As First-Line Treatment for Patients With Poor-Prognosis Metastatic Germ Cell Tumors. J Clin Oncol 2007;25:247-256. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.4528

19. Daugaard G., Skoneczna I., Aass N. et al. A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol 2011;22(5):1054-1061. https://doi.org/10.1093/annonc/mdq575

20. Loriot Y., Pagliaro L., Fléchon A. et al. Patterns of relapse in poor-prognosis germ-cell tumours in the GETUG 13 trial: Implications for assessment of brain metastases. Eur J Cancer 2017;87:140-146. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.09.029

21. Pitz M.W., Desai A., Grossman S.A., Blakeley J.O. Tissue concentration of systemically administered antineoplastic agents in human brain tumors. J Neurooncol 2011;104(3):629-638. https://doi.org/10.1007/S11060-011-0564-y

22. Tryakin A., Fedyanin M., Bulanov A. et al. Dose-reduced first cycle of chemotherapy for prevention of life-threatening acute complications in nonseminomatous germ cell tumor patients with ultra high tumor markers and/or poor performance status. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144(9):1817-1823. https://doi.org/10.1007/S00432-018-2695-4

23. Cafferty F.H., White J.D., Shamash J. et al. Long-term outcomes with intensive induction chemotherapy (carboplatin, bleomycin, vincristine and cisplatin/bleomycin, etoposide and cisplatin) and standard bleomycin, etoposide and cisplatin in poor prognosis germ cell tumours: A randomised phase II trial (ISRCTN53643604). Eur J Cancer 2020;127:139-149. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.12.028