Влияние поддерживающей терапии ингибиторами PARP после первоначального лечения на эффективность последующей терапии рака яичников: анализ методом псевдорандомизации

Введение: прогрессирование рака яичников (РЯ) на фоне проведения поддерживающей терапии ингибиторами PARP может ассоциироваться со снижением эффективности последующих линий противоопухолевой терапии, однако влияние прогрессирования РЯ на фоне поддерживающей терапии олапарибом после первоначального лечения заболевания изучено недостаточно.

Материалы и методы: в это ретроспективное исследование включались пациентки с III–IV стадиями BRCA/HRD + РЯ, проходившие первоначальное лечение в 2014–2022 гг., с подтвержденным прогрессированием опухолевого процесса после первичного лечения. Пациенты были разделены на две группы: получавшие поддерживающую терапию олапарибом после 1 линии химиотерапии (группа А — после олапариба) или не получавшие (группа Б — контрольная группа) предшествующую терапию ингибиторами PARP. Для обеспечения сбалансированности групп был использован метод «псевдорандомизации» (cardinality method, пакет MatchIT в пакете программ R) с соотношением пациенток 1:1, группы балансировались в соответствии с наличием резидуальной опухоли после первоначального лечения, длительностью бесплатинового интервала после первой линии терапии, выполнением вторичной циторедукции по поводу рецидива, назначением препаратов платины и бевацизумаба. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Результаты: из исходной популяции пациенток, включенных в исследование (n = 259), после проведения процедуры «псевдорандомизации» сформировано две группы больных численностью по 38 человек, суммарный объем выборки исследования составил 76 пациенток. Медиана возраста составила 48 лет в группе А и 50 лет — в группе Б (p = 0,989), IV стадия опухолевого процесса была у 12 (32%) пациенток в обеих группах (p = 1,000), бесплатиновый интервал длительностью > 12 мес. был у 25 (66%) пациенток в обеих группах. При медиане наблюдения 42,8 мес. (0,6–70,1 мес.) медиана ВБП в группе прогрессирования после олапариба и в контрольной группе составила 6,9 (95% ДИ 6,2–10,6 мес.) и 12,2 (95% ДИ 9,6–21,3 мес.), соответственно (ОР 2,89; 95% ДИ 1,63–5,12; p < 0,001). Медиана общей выживаемости составила 23,2 мес. и 68,2 мес. в контрольной группе (ОР 4,15; 95% ДИ 1,62–10,6).

Заключение: исследование демонстрирует значимое уменьшение последующей ВБП и обшей выживаемости пациенток после прогрессирования на фоне поддерживающей терапии ингибиторами PARP в первой линии лечения рака яичников и указывает на необходимость разработки отдельных подходов к лечению данной категории больных.

1. Banerjee S., Moore K.N., Colombo N., et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(12):1721–1731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00531-3

2. DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N., et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: The SOLO1/GOG 3004 trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2023;41(3):609–617. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01549

3. Wu X., Liu J., Wang J., et al. Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med 2024;30(6):1612–1621. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03003-9

4. González-Martín A., Pothuri B., Vergote I., et al. Progression-free survival and safety at 3.5 years of follow-up: results from the randomised phase 3 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial of niraparib maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer. Eur J Cancer 2023;189:112908. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.024

5. Monk B.J., Parkinson C., Lim M.C., et al. A randomized, phase III trial to evaluate rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer (ATHENA–MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol 2022;40(34):3952–3964. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01003

6. Dias M.P., Moser S.C., Ganesan S., Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(12):773–791. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00532-x

7. Frenel J.S., Kim J.W., Aryal N., et al. Efficacy of subsequent chemotherapy for patients with BRCA1/2-mutated recurrent epithelial ovarian cancer progressing on olaparib versus placebo maintenance: post-hoc analyses of the SOLO2/ ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol 2022;33(10):1021–1028. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.011

8. Ho D.E., Imai K., King G., Stuart E.A. MatchIt: Nonparametric Preprocessing for Parametric Causal Inference. J Stat Softw 2011;42(8). https://doi.org/10.18637/jss.v042.i08

9. Fortin S.P., Johnston S.S., Schuemie M.J. Applied comparison of large-scale propensity score matching and cardinality matching for causal inference in observational research. BMC Med Res Methodol 2021;21(1):109. https://doi.org/10.1186/s12874-021-01282-1

10. Harter P., Mouret-Reynier M.A., Lorusso D., et al. Efficacy of subsequent therapies in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial according to whether disease progression occurred during or after the end of olaparib (ola) maintenance. J Clin Oncol 2023;41(16_suppl):5550–5550. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5550.