Современный взгляд на проблему: влияние ожирения как ключевого компонента метаболического синдрома на развитие и прогрессирование рака эндометрия

   В отличие от многих других злокачественных новообразований, заболеваемость и смертность от рака эндометрия продолжает расти. Эта неприятная тенденция в немалой мере является результатом всемирной эпидемии ожирения, которая вызвана сниженной физической активностью, неправильным питанием и хроническим стрессом. В настоящее время более 50 % случаев рака эндометрия связаны с ожирением, которое признано независимым фактором риска
развития этого заболевания. Жировая ткань является не только основным местом хранения избыточной энергии, но и полноценным эндокринным органом, оказывающим влияние на обмен веществ, иммунный ответ и выработку биологически активных веществ, участвующих в росте и дифференцировке клеток, ангиогенезе, апоптозе и канцерогенезе. В данном обзоре мы оцениваем влияние ожирения как ключевого компонента метаболического синдрома на развитие и прогрессирование рака эндометрия. Существует несколько механизмов, с помощью которых ожирение увеличивает риск развития рака эндометрия, включая повышение уровня эндогенных половых стероидных гормонов, гипергликемию, инсулинорезистентность, секрецию адипокинов и хроническое воспаление.

   Целью данного обзора является анализ публикаций, отражающий уже известные аспекты биологического действия ожирения, а также новые данные последних лет.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой 2022. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. − илл. – 239 с.

2. Нейфельд И.В., Рогожина И.Е., Жирняков А.И. и соавт. Акушерско-гинекологический анамнез с позиции факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки 2014;19(3):986–990.

3. Morice P., Leary A., Creutzberg C., et al. Endometrial cancer. Lancet 2016;387(10023):1094–1108. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00130-0

4. Wang L, Du Z.-H., Qiao J.-M., Gao S. Association between metabolic syndrome and endometrial cancer risk : a systematic review and meta-analysis of observational studies. Aging (Albany NY) 2020;12(10):9825–9839. doi: 10.18632/aging.103247

5. Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., et al. The role of metabolic syndrome variant in the malignant tumors progression. Diabetes Metab Syndr 2018;12(5):807–812. doi: 10.1016/j.dsx.2018.04.028.

6. Cтатья р. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;3–28. URL: https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/1088

7. Ward K.K., Roncancio A.M., Shah N.R., et al. Bariatric surgery decreases the risk of uterine malignancy. Gynecol Oncol 2014;133(1):63–6. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.11.012

8. Hausman D.B., DiGirolamo M., Bartness T.J., et al. The biology of white adipocyte proliferation. Obes Rev 2001;2(4):239–254. doi: 10.1046/j.1467-789x.2001.00042.x

9. Сметник В.П. Значение жировой ткани в формировании гормонального статуса у женщин. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии 2007;4:6–13.

10. Key T.J., Allen N.E., Verkasalo P.K., Banks E. Energy balance and cancer: the role of sex hormones. Proceed Nutrit Societ 2001;60(01):81–89. doi: 10.1079/PNS200068

11. Key T.J., Pike M.C. The dose-effect relationship between “unopposed” oestrogens and endometrial mitotic rate: its central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. Br J Cancer 1988;57(2):205–212. doi: 10.1038/bjc.1988.44

12. Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer : review of the evidence and research perspectives. Ann N Y Acad Sci 2001;943:296–315. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03811.x

13. Cleary M.P., Grossmann M.E. Minireview: obesity and breast cancer: the estrogen connection. Endocrinology 2009;150(6):2537–2542. doi: 10.1210/en.2009-0070

14. Agnew H.J., Kitson S.J., Crosbie E.J. Gynecological malignancies and obesity. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2023;88:102337. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2023.102337

15. Yu J. SL., Cui W. Proliferation, survival and metabolism: the role of PI3K/AKT/mTOR signalling in pluripotency and cell fate determination. Development 2016;143(17):3050–3060. doi: 10.1242/dev.137075

16. Sarris E.G., Saif M.W., Syrigos K.N. The biological role of PI3K pathway in lung cancer. Pharmaceuticals (Basel) 2012;5(11):1236–1264. doi: 10.3390/ph5111236

17. Alayev A., Holz M.K. mTOR signaling for biological control and cancer. J Cell Physiol 2013;228(8):1658–1664. doi: 10.1002/jcp.24351

18. Ryu T.Y., Park J., Scherer P.E. Hyperglycemia as a risk factor for cancer progression. Diabetes Metab J 2014;38(5):330 –336. doi: 10.4093/dmj.2014.38.5.330

19. Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T., et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancer. J. Natl Cancer Inst 2000;92(11):924–930. doi: 10.1093/jnci/92.11.924

20. Norimatsu Y., Moriya T., Kobayashi T.K., et al. Immunohistochemical expression of PTEN and β-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in Japanese women. Ann Diagn Pathol 2007;11(2):103–108. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2006.06.009

21. Радзинский В.Е., Панова Е.А., Тотчиев Г.Ф. и соавт. Роль гена PTEN при гиперпластических процессах эндометрия на фоне метаболического синдрома. Гинекология Эндокринология 2012;69(1):87–89.

22. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin. Endocrinol Metab 2004;89(6):2548–2556. doi: 10.1210/jc.2004-0395

23. Li J., Han X. Adipocytokines and Breast Cancer. Curr Probl Cancer 2018;42(2):208–214. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2018.01.004

24. Pang L., Chang X. Resistin expression in epithelial ovarian cancer promotes the proliferation and migration of ovarian cancer cells to worsen prognosis. J Cancer 2021;12(22):6796–6804. doi: 10.7150/jca.62496

25. Wang Y.-Y., Hung A.C., Lo S., Yuan S.-S.F. Adipocytokines visfatin and resistin in breast cancer: Clinical relevance, biological mechanisms, and therapeutic potential. Cancer Lett 2021;498:229–239. doi: 10.1016/j.canlet.2020.10.045

26. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A., et al. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis : a narrative review. Metabolism 2013;62(4):457–78. doi: 10.1016/j.metabol.2012.08.012

27. Perez-Hernandez A.I., Catalan V., Gomez-Ambrosi J., et al. Mechanisms linking excess adiposity and carcinogenesis promotion. Front Endocrinol 2014;5:65. doi: 10.3389/fendo.2014.00065

28. Lee C.H., Woo Y.C., Wang Y., et al. Obesity, adipokines and cancer: an update. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;83(2):147–156. doi: 10.1111/cen.12667

29. Renehan A.G., Zwahlen M., Egger M. Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from epidemiology. Nat Rev Cancer 2015;15(8):484–498. doi: 10.1038/nrc3967

30. Dashti S.G., English D.R., Simpson J.A., et al. Adiposity and endometrial cancer risk in postmenopausal women: A sequential causal mediation analysis. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2021;30(1):104–113. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0965

31. Chen D.-C., Chung Y.-F., Yeh Y.-T., et al. Serum adiponectin and leptin levels in Taiwanese breast cancer patients. Cancer Lett 2006;237(1):109–114. doi: 10.1016/j.canlet.2005.05.047

32. Ожирение (клинические очерки). Под ред. проф. Барановского А.Ю., проф. Ворохбиной Н.В. Санкт-Петербург. 2007;240.

33. Fruhbeck G., Jebb S.A., Prentice A.M. Leptin: physiology and pathophysiology. Clin Physiol 1998;18(5):399–419. doi: 10.1046/j.1365-2281.1998.00129.x

34. Chen J., Munter P., Hamm L.L., et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol 2003;14(2):469–477. doi: 10.1097/01.asn.0000046029.53933.09

35. Thompson J.A., Regnault T.R.H. In Utero origins of adult insulin resistance and vascular dysfunction. Semin Reprod Med 2011;29(3):211–224. doi: 10.1055/s-0031-1275522

36. Sharma A., Bahadursingh S., Ramsewak S., Teelucksingh S. Medical and surgical interventions to improve outcomes in obese women planning for pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gуnаecol 2015;29(4):565–576. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2014.12.003

37. Ellis P.E., Barron G.A., Bermano G. Adipocytokines and their relationship to endometrial cancer risk : A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2020;158(2):507–516. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.05.033

38. Sharma D., Saxena N.K., Vertino P.M., Anania F.A. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human EC cells by activating multiple signal-transduction pathways. Endocr Relat Cancer 2006;13(2):629–640. doi: 10.1677/erc.1.01169

39. Khoramipour K., Chamari K., Hekmatikar A.A., et al. Adiponectin: structure, physiological functions, role in diseases, and effects of nutrition. Nutrients 2021;13(4):1180. doi: 10.3390/nu13041180

40. Вавилова Т.П., Плетень А.П., Михеев Р.К. Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний. Вопросы питания 2017;86(2):5–13.

41. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И. Адипокины и метаболические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с подагрой. Ожирение и метаболизм 2016;13(1):20–24. doi: 10.14341/OMET2016120-24

42. Парфенова Н.С., Танянский Д.А. Адипонектин: благоприятное воздействие на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения. Артериальная гипертензия 2013;19(1):84–96

43. Geagea A.G., Mallat S., Matar C.F., et al. Adiponectin and inflammation in health and disease: an update. Open Medicine Journal 2018;5:20–32. doi: 10.2174/1874220301805010020

44. Титов В.Н. Функциональное различие висцеральных жировых клеток и подкожных адипоцитов. Клиническая медицина 2015;93(2):14–23.

45. Blachnio-Zabielska A.U., Hady H.R., Markowski A.R., et al. Inhibition of ceramide de novo synthesis affects adipocytokine secretion and improves systemic and adipose tissue insulin sensitivity. Int J Mol Sci 2018;19(12):3995. doi: 10.3390/ijms19123995

46. Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., et al. The role of metabolic syndrome variant in the malignant tumors progression. Diabetes Metab Syndr 2018;12(5):807–812. doi: 10.1016/j.dsx.2018.04.028

47. Coelho M., Oliveira T., Fernandes R. Biochemistry of adipose tissue: an endocrine organ. Arch Med Sci 2013;9(2):191–200. doi: 10.5114/aoms.2013.33181

48. Adolph T.E., Grander C., Grabherr F., Tilg H. Adipokines and non-alcoholic fatty liver disease: multiple interactions. Int J Mol Sci 2017;18(8):1649. doi: 10.3390/ijms18081649

49. Wang Y., Meng R.W., Kunutsor S.K., et al. Plasma adiponectin levels and type 2 diabetes risk: A nested case-control study in a Chinese population and an updated meta-analysis. Sci Rep 2018;8(1):406. doi: 10.1038/s41598-017-18709-9

50. Wang Z., Gao S., Sun C. Et al. Clinical significance of serum adiponectin and visfatin levels in endometrial cancer. Int J Gynecol Obstet 2019;145(1):34–39. doi: 10.1002/ijgo.12772

51. Ray I., Meira L.B., Michael A., Ellis P.E. Adipocytokines and disease progression in endometrial cancer : a systematic review. Cancer Metastasis Rev 2022;41(1):211–242. doi: 10.1007/s10555-021-10002-6

52. Kölbl H., Bartl T. Obesity in gynecologic oncology. Geburtshilfe Frauenheilkd 2020;80(12):1205–1211. doi: 10.1055/a-1124-7139

53. De Nola R., Menga A., Castegna A., et al. The crowded crosstalk between cancer cells and stromal microenvironment in gynecological malignancies: biological pathways and therapeutic implication. Int J Mol Sci 2019;20(10):2401. doi: 10.3390/ijms20102401

54. Landskron G., De la Fuente M., Thuwajit P., et al. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res 2014;2014:149185. doi: 10.1155/2014/149185.

55. Romaiuk A., Lуndіn M. Immune microenvironment as a factor of breast cancer progression. Diagn Pathol 2015;10:79. doi: 10.1186/s13000-015-0316-y

56. Felix A.S., Weissfeld J., Edwards, R., Linkov F. Future directions in the field of endometrial cancer research: The need to investigate the tumor microenvironment. Eur J Gynaecol Oncol 2010;31(2):139–144

57. Hlavna M., Kohut L., Lipkova J., et al. Relationship of resistin levels with endometrial cancer risk. Neoplasma 2011;58(2):124–128. doi: 10.4149/neo_2011_02_124

58. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Investig 2007;117(1):175–184. doi: 10.1172/JCI29881

59. Dirat B.A., Bochet L., Escourrou G., et al. Unraveling the obesity and breast cancer links: a role for cancer-associated adipocytes? Endocr Dev 2010;19:45–52. doi: 10.1159/000316896.