Промежуточные результаты применения неоадъювантной иммунотерапии препаратом пролголимаб у пациентов с местнораспространенным MSI / dMMR колоректальным раком

   Введение: Колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости в России [1]. Стандартным подходом для лечения пациентов с местнораспространенным раком толстой кишки (мрРТК) является проведение хирургического вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией в зависимости от патоморфологической стадии. Наличие нарушения репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) / микросателлитной нестабильности (MSI) у пациентов с колоректальным раком (КРР) определяет высокую чувствительность опухоли к ингибиторам иммунных контрольных точек (ИКТ), однако они пока полноценно не интегрированы в программы комбинированного лечения мрРТК. В данном исследовании мы изучили эффективность отечественного ИКТ пролголимаба в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с мрРТК.

   Материалы и методы: Работа представляет собой нерандомизированное открытое клиническое исследование II фазы. Критерии включения пациентов: гистологически верифицированный MSI / dMMR КРР I–III клинической стадии. Планируемое количество пациентов составило 30 человек. Пациенты получали неоадъювантную терапию пролголимабом 1 мг / кг каждые две недели в течение 6 месяцев с последующим решением вопроса о хирургическом
вмешательстве. В случае отказа от хирургического лечения предполагалось продолжение системной терапии до 12 месяцев. Первичной конечной точкой был показатель полного патоморфологического и длительного клинического ответа (pCR + cCR). Вторичные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО), выраженный патологический ответ (MPR, TRG1–2), безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). В этом промежуточном анализе представлены данные о безопасности, частоте достижения pCR / MPR, ЧОО.

   Результаты: С сентября 2022 года по февраль 2024 года лечение препаратом пролголимаб начали 26 пациентов, из них 15 человек получили 12 курсов иммунотерапии. Иммуноопосредованные нежелательные явления III–IV степени были зафиксированы у 1 (3,8 %) пациента (аутоиммунный гепатит IV степени). У 4 (15,4 %) пациентов были зарегистрированы нежелательные явления I–II степени: аутоиммунный тиреоидит, диарея, гипотиреоз. К настоящему моменту 9 (34,6 %) пациентам проведено хирургическое лечение в течение 3 месяцев после окончания иммунотерапии (среднее время от окончания иммунотерапии до операции 1,8 мес.): у 7 пациентов (77,8 %) наблюдался полный патоморфологический ответ на лечение (pCR) и TRG 1, у 2 (22,2 %) — TRG 2, MPR (TRG1–2) достигнут у 9 пациентов (100 %). В отношении двух пациентов было принято решение отказаться от хирургического лечения в связи с полным клиническим ответом и травматичностью потенциального вмешательства. ЧОО составила 100 % (15 больных), частота достижения полных клинических ответов — 40 % (6 пациентов). Медиана наблюдения составила 5 месяцев. Исследование продолжается, результаты ОВ и БРВ будут опубликованы позднее.

   Выводы: Приведенные данные промежуточного анализа демонстрируют сопоставимую эффективность препарата пролголимаб в сравнении с другими анти-PD-L1 препаратами. Возникающие побочные эффекты также поддавались коррекции, и профиль токсичности является приемлемым для лечения пациентов с местнораспространенным dMMR / MSI КРР.

1. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global сancer ыtatistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660

3. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551

4. Jensen L.H., Kjaer M.L., Larsen F.O., et al. Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial. J Clinical Oncol 2023;41(17):LBA3503-LBA3503(2023). doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3503

5. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Злокачественные опухоли 2023;13(3s2):425–482. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482.

6. Zhang X., Wu T., Cai X., et al. Neoadjuvant immunotherapy for MSI-H/dMMR locally advanced colorectal cancer: new strategies and unveiled opportunities. Front Immunol 2022;13:795972. doi: 10.3389/fimmu.2022.795972

7. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. и соавт. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):59–69. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.

8. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1152–1160. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70348-0

9. Cercek A., Fernandes G.D.S., Roxburgh C.S., et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res 2020;26(13):3271–3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728

10. Rotte A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers for treatment of cancer. J Exp Clin Cancer Res 2019;38(1):255. doi: 10.1186/s13046-019-1259-z

11. Le D.T., Uram J.N., Wang H., et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596

12. Maio M., Ascierto P.A., Manzyuk L., et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol 2022;33(9):929–938. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.519

13. Andre T., Amonkar M., Norquist J.M., et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(5):665–677. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00064-4

14. Lenz H.J., Van Cutsem E., Limon M.L., et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: The phase II CheckMate 142 study. J Clin Oncol 2022;40(2):161–170. doi: 10.1200/JCO.21.01015

15. Chalabi M., Fanchi L.F., Dijkstra K.K., et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2020;26(4):566–576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8

16. Chalabi M., Verschoor Y.L., van den Berg J., et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Ann Oncol 2022;33(7):S1389. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.016

17. Yuki S., Bando H., Tsukada Y., et al. Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2020;38(15):suppl. 4100. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4100

18. Rahma O.E., Yothers G., Hong T.S., et al. Use of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer: initial results from the pembrolizumab arm of a phase 2 randomized clinical trial [published correction appears in JAMA Oncol 2022 Jul 1;8(7):1073. JAMA Oncol 2021;7(8):1225–1230. doiorg/10.1001/jamaoncol.2021.1683

19. Ludford K., Ho W.J., Thomas J.V., et al. Neoadjuvant pembrolizumab in localized microsatellite instability high/deficient mismatch repair solid tumors. J Clin Oncol 2023;41(12):2181–2190. doi: 10.1200/JCO.22.01351

20. Cercek A., Lumish M., Sinopoli J., et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med 2022;386(25):2363–2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445

21. Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer 2021;149:222–232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030

22. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012;487(7407):330–337. doi: 10.1038/nature11252

23. Сунь Х., Неред С.Н., Трякин А.А. и соавт. Прогностическая значимость микросателлитной нестабильности у больных раком желудка, получающих неоадъювантную терапию. Вопросы онкологии 2023;69(2):275–284. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284.

24. Tougeron D., Mouillet G., Trouilloud I., et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in colon cancer with microsatellite iInstability: a large multicenter AGEO study. J Natl Cancer Inst 2016;108(7). doi: 10.1093/jnci/djv438

25. Sargent D.J., Marsoni S., Monges G., et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer [published correction appears in J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4664. J Clin Oncol 2010;28(20):3219–3226. doi: 10.1200/JCO.2009.27.1825

26. Chakrabarti S., Grewal U.S., Vora K.B., et al. Outcome of patients with early-stage mismatch repair deficient colorectal cancer receiving neoadjuvant immunotherapy : a systematic review. JCO Precis Oncol 2023;7:e2300182. doi: 10.1200/PO.23.00182

27. Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A., et al. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer : A review. Cancer Treat Rev 2016;51:19–26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005

28. Pastorino A., Catalano F., Zalcberg J.R., Sobrero A. Cross-trial comparisons for the adjuvant treatment of MSI colorectal cancer: dare to dream the future scenarios. Eur J Cancer 2024;199:113538. doi: 10.1016/j.ejca.2024.113538

29. Sinicrope F.A., Mahoney M.R., Smyrk T.C., et al. Prognostic impact of deficient DNA mismatch repair in patients with stage III colon cancer from a randomized trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(29):3664–3672. doi: 10.1200/JCO.2013.48.9591

30. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden : a systematic review-based approach. Ann Oncol 2019;30(8):1232–1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116.