Эффективность иммунотерапии при распространенном раке желудка: предварительные результаты многоцентрового наблюдательного исследования

   Введение: Невысокая эффективность применения анти-PD1 антител во второй и последующих линиях лечения пациентов с метастатическим раком желудка (мРЖ) в клинических исследованиях ставит вопрос об оптимальном выборе третьей и последующих линий лечения мРЖ и поиск клинических и биологических маркеров чувствительности к ингибиторам иммунных контрольных точек.

   Целью данного исследования является оценка эффективности ингибиторов контрольных точек иммунитета в монорежиме у пациентов по поводу мРЖ в реальной клинической практике, в особенности на поздних линиях лечения.

   Материалы и методы. Мы ретроспективно проанализировали данные пациентов, получивших ниволумаб или пембролизумаб в монорежиме по поводу метастатического рака желудка в пяти онкологических центрах г. Москвы в период с 1 января 2018 по 28 февраля 2023 гг. Основным критерием оценки эффективности иммунотерапии являлся показатель 6-месячной выживаемости без прогрессирования (ВБП). Вторичными конечными точка исследования являлась оценка общей выживаемости (ОВ), частоты объективного ответа (ЧОО), частоты контроля болезни (ЧКБ). Токсичность иммунотерапии оценивалась согласно критериям CTC AE 5.0.

   Результаты: В период с 1 января 2018 по 28 февраля 2023 гг. в исследование включено 122 пациента с метастатическим раком желудка, получивших ингибиторы контрольных точек иммунитета в монорежиме в рамках реальной клинической практики в РФ. Шестимесячная ВБП составила 31,6 %. Медиана ОВ у всей когорты пациентов составила 7 месяцев (95 % ДИ: 2–20), медиана ВБП — 3 месяца (95 % ДИ: 1,5–9,5). В зависимости от статуса микросателлитной нестабильности (MSI) были получены статистически значимые различия в ОВ (группа с MSI 25 месяцев против 6 месяцев в группе с MSS; 95 % ДИ: 0,21–0,86; ОР: 0,43), и тенденция к улучшению ВБП (MSI: 10 месяцев, MSS: 3 месяца; 95 % ДИ:0,26–1,01; ОР: 0,51). При оценке влияния степени экспрессии PD-L CPS на показатели выживаемости среди пациентов с MSS опухолями желудка статистически значимых различий выявлено не было. Частота контроля болезни составила среди всех пациентов 36,6 %, частота объективного ответа — 10,6 %. Ни одного убедительного случая псевдопрогрессирования не было зарегистрировано. Ни одного нежелательного явления, которое привело к летальному исходу, не было отмечено.

   Выводы: Полученные данные применения ингибиторов контрольных иммунных точек в РФ по поводу мРЖ в реальной клинической практике сопоставимы с результатами регистрационных исследований иммунотерапии и мировыми данными. Планируется ретроспективно проанализировать факторы прогноза пациентов, получающих иммунотерапию по поводу мРЖ, а также создать прогностическую шкалу с целью оптимизации назначения иммунотерапии для данной категории больных.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой 2022. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. − илл. – 239 с.

2. Shitara K., Janjigian Y.Y., Moehler M.H., et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): Expanded efficacy, safety, and subgroup analyses from CheckMate 649. J Clin Oncol 2022;40(4):240–240. doi: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.240

3. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): A double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(11):1224–1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6

4. Lorenzen S., Thuss-Patience P., Pauligk C. Et al. FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel – results from the phase II RAMIRIS Study of the German Gastric Cancer Study Group at AIO. Eur J Cancer 2022;165:48–57. doi: 10.1016/j.ejca.2022.01.015

5. Бесова Н.С., Титова Т.А., Трякин А.А. и соавт. Рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом или FOLFIRI во второй линии лечения больных диссеминированным раком желудка после доцетаксела в первой линии в рутинной клинической практике. Медицинский совет 2021;(4S):64–78. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ramutsirumab-v-kombinatsii-s-paklitakselom-ili-folfiri-vo-vtoroy-linii-lecheniya-bolnyh-disseminirovannym-rakom-zheludka-posle.

6. Pavlakis N., Sjoquist K.M., Martin A.J., et al. Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer (INTEGRATE): a multinational placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 2016;34(23):2728–35. doi: 10.1200/JCO.2015.65.1901

7. Tabernero J., Shitara K., Zaanan A., et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo for third or later lines of treatment in metastatic gastric cancer: an exploratory subgroup analysis from the TAGS study. ESMO Open 2021;6(4):100200. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100200

8. Fanotto V., Uccello M., Pecora I., et al. Outcomes of advanced gastric cancer patients treated with at least three lines of systemic chemotherapy. Oncologist 2017;22(12):1463–1469. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0158

9. Kanagavel D., Pokataev I.A., Fedyanin M.Y., et al. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. Ann Oncol 2010;21(9):1779–1785. doi: 10.1093/annonc/mdq032

10. Chao J., Fuchs C.S., Shitara K., et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability–high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncol 2021;7(6):895–902. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0275

11. Kang Y.K., Chen L.T., Ryu M.H., et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastrooesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23(2):234–247. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00692-6

12. Wainberg Z.A., Shitara K., Van Cutsem E., et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy alone for patients with PD-L1–positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Update from the phase 3 KEYNOTE-062 trial. J Clin Oncol 2022;40(4):243–243. doi: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.243

13. Ahn S., Kim K.M. PD-L1 expression in gastric cancer: interchangeability of 22C3 and 28–8 pharmDx assays for responses to immunotherapy. Mod Pathol 202;34(9):1719–1727. doi: 10.1038/s41379-021-00823-9

14. Li M., Kaili D., Shi L. Biomarkers for response to immune checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancers. World J of Gastrointest Oncol 2022;14(1):19–37. doi: 10.4251/wjgo.v14.i1.19

15. Rha S.Y., Oh D.Y., Yañez P., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(11):1181–1195. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00515-6

16. Kang Y.K., Boku N., Satoh T., et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538–12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10111):2461–2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5

17. Fuchs C.S., Doi T., Jang R.W., et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 2018;4(5):e180013. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0013

18. Ratti M., Lampis A., Hahne J.C., et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches. Cell Mol Life Sci 2018;75(22):4151–4162. doi: 10.1007/s00018-018-2906-9

19. Сунь Х., Неред С., Трякин А. и соавт. Прогностическая значимость микросателлитной нестабильности у больных раком желудка, получающих неоадъювантную терапию. Вопросы онкологии 2023;69(2):275–284. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284

20. Peng L., Qin B.D., Xiao K. Et al. A meta-analysis comparing responses of Asian versus non-Asian cancer patients to PD-1 and PD-L1 inhibitor-based therapy. Oncoimmunology 2020;9(1):1781333. doi: 10.1080/2162402X.2020.1781333

21. Takahashi Y., Sunakawa Y., Inoue E., et al. Real-world effectiveness of nivolumab in advanced gastric cancer: the DELIVER trial (JACCRO GC-08). Gastric Cancer 2022;25(1):235–244. doi: 10.1007/s10120-021-01237-x

22. Schlintl V., Huemer F., Rinnerthaler G., et al. Checkpoint inhibitors in metastatic gastric and GEJ cancer: a multi-institutional retrospective analysis of real-world data in a Western cohort. BMC Cancer 2022;22(1) № 1 (22):51. doi: 10.1186/s12885-021-09115-6

23. Janjigian Y.Y., Ajani J.A., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 3-year follow-up of the phase III CheckMate 649 trial. J Clin Oncol 2024; JCO230160. URL: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.23.01601?cookieSet=1.

24. Yamashita K., Iwatsuki M., Harada K., et al. Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2020;23(1):95–104. doi: 10.1007/s10120-019-00999-9

25. Chao J., Fuchs C.S., Shitara K., et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability–high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncol 2021;7(6):895–902. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0275

26. ESMO Congress 2021 | OncologyPRO. Available at: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/nivolumab-nivo-plus-chemotherapy-chemo-or-ipilimumab-ipi-vs-chemo-as-first-line-1l-treatment-for-ad-vanced-gastric-cancer-gastroesophageal-j

27. Le D.T., Ott P.A., Korytowsky B., et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes across lines of therapy in patients with advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer. Clin Colorectal Cancer 2020;19(1):32–38.e3. doi: 10.1016/j.clcc.2019.09.001