Особенности диагностики наследственных опухолевых синдромов с нетипичным проявлением: клинические случаи

Актуальность: Герминальные патогенные варианты являются причиной развития наследственных опухолевых синдромов (НОС). Для выявления НОС применяются различные подходы, от анализа «частых» мутаций одного или нескольких генов до полного секвенирования кандидатного гена, мультигенной панели, полноэкзомного или полногеномного секвенирования. Иногда встречаются случаи с нетипичным клиническим проявлением, а семейный анамнез не позволяет своевременно заподозрить конкретный НОС у пациента и ограничиться исследованием одного или нескольких генов. Научные проекты с применением высокопроизводительного секвенирования для оценки генетических особенностей определенной выборки онкологических пациентов позволили выявить нетипичные случаи НОС.
Цель исследования: Представить клиническое описание и результаты молекулярно-генетической диагностики двух нетипичных клинических случаев НОС.
Материалы и методы: Представлены результаты молекулярной диагностики генетических причин, приводящих к развитию НОС, на примере двух клинических случаев. Полногеномное секвенирование проведено с использованием реагентов и оборудования производства MGI (Китай). Валидация клинически значимых вариантов, полученных по результатам полногеномного секвенирования, проведена секвенированием по Сэнгеру.
Результаты: В первом клиническом случае выявлен патогенный вариант в гене TP53: c. 637C > T, p. Arg213Ter, rs397516436, и подтвержден синдром Ли–Фраумени. Во втором случае у пациента выявлено носительство двух патогенных вариантов — BRCA2: c. 6644_6647del, p. Tyr2215SerfsTer13, rs80359616 и MSH2: c. 1906G > C, p. Ala636Pro, rs63750875, ассоциированных с развитием наследственного рака молочной железы и яичника и наследственного колоректального рака (синдром Линча).
Заключение: Использование расширенных методов генетического тестирования, в том числе полногеномного секвенирования позволяет выявить все клинически значимые герминальные варианты, ассоциированные с НОС, у онкологических пациентов, а также проследить их сегрегацию у родственников.

1. American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Hereditary cancer syndromes and risk assessment // Obstet Gynecol .– 2019 .– Т. 134 .– №. 6 .– С. e143–9. doi: 10.1097/aog.0000000000003562.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Hereditary cancer syndromes and risk assessment, committee opinion, number 793. doi: 10.1097/AOG.0000000000003562. PMID : 31764758.

3. Shahi R. B. et al. Identification of candidate cancer predisposing variants by performing whole-exome sequencing on index patients from BRCA1 and BRCA2-negative breast cancer families // BMC cancer .– 2019 .– Т. 19 .– №. 1 .– С. 1–11. doi: 10.1186/s12885-019-5494-7.

4. Рак молочной железы .– Текст : электронный // Рубрикатор КР : [сайт] .– URL : https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/379_4 (дата обращения : 28.10.2022).

5. Rossing M. et al. Whole genome sequencing of breast cancer // Apmis .– 2019 .– Т. 127 .– №. 5 .– С. 303–315. doi: 10.1111/apm.12920. Epub 2019 Jan 28. PMID : 30689231 ; PMCID : PMC6850492.

6. VarSome. Varsome.com. https://varsome.com/variant/hg38/rs397516436?annotation-mode=germline. Дата обращения : 28.09.2022.

7. VarSome. Varsome.com. https://varsome.com/variant/hg38/rs80359616?annotation-mode=germline. Дата обращения : 28.09.2022.

8. VarSome. Varsome.com. https://varsome.com/variant/hg38/rs63750875?annotation-mode=germline. Дата обращения : 28.09.2022.

9. Aubrey B. J., Strasser A., Kelly G. L. Tumor-Suppressor Functions of the TP53 Pathway. Cold Spring Harbor Perspect // Med .– 2016 .– Т. 6 .– С. 16. doi: 10.1101/cshperspect.a026062. PMID : 27141080 ; PMCID : PMC4852799.

10. Brown G. R. et al. A review of inherited cancer susceptibility syndromes // Journal of the American Academy of PAs .– 2020 .– Т. 33 .– №. 12 .– С. 10–16. doi: 10.1097/01.JAA.0000721648.46099.2c. PMID : 33234888.

11. Frebourg T. et al. Guidelines for the Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes // European Journal of Human Genetics .– 2020 .– Т. 28 .– №. 10 .– С. 1379–1386. doi: 10.1038/s41431-020-0638-4. Epub 2020 May 26. PMID : 32457520 ; PMCID : PMC7609280.

12. Kerrigan K, Chan J, Vagher J, Kohlmann W, Naumer A, Anson J, Low S, Schiffman J, Maese L. Lung Cancer in Li–Fraumeni Syndrome. JCO Precis Oncol. 2021 Mar 23 ; 5 : PO.20.00468. doi: 10.1200/PO.20.00468. PMID : 34250390 ; PMCID : PMC8232233.

13. Borg Å. et al. Germline BRCA1 and HMLH1 mutations in a family with male and female breast carcinoma // International journal of cancer .– 2000 .– Т. 85 .– №. 6 .– С. 796–800. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(20000315)85:6<796::aidijc10>3.0.co;2-l. PMID : 10709098.

14. Thiffault I. et al. Germline truncating mutations in both MSH2 and BRCA2 in a single kindred // British journal of cancer .– 2004 .– Т. 90 .– №. 2 .– С. 483–491. doi: 10.1038/sj.bjc.6601424. PMID : 14735197 ; PMCID : PMC2409581.

15. Kast K. et al. Germline truncating-mutations in BRCA1 and MSH6 in a patient with early onset endometrial cancer // BMC cancer .– 2012 .– Т. 12 .– №. 1 .– С. 1–5. doi: 10.1186/1471-2407-12-531. PMID : 23164213 ; PMCID : PMC3537684.

16. Pedroni M. et al. Double heterozygosity for BRCA1 and hMLH1 gene mutations in a 46-year-old woman with five primary tumors // Techniques in coloproctology .– 2014 .– Т. 18 .– №. 3 .– С. 285–289. doi: 10.1007/s10151-013-1030-y. Epub 2013 May 22. PMID : 23695190.

17. Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела .– Текст : электронный // Рубрикатор КР : [сайт] .– URL : https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_1 (дата обращения : 28.10.2022).

18. Pearlman R. et al. Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer // JAMA oncology .– 2017 .– Т. 3 .– №. 4 .– С. 464–471. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.5194. PMID : 27978560 ; PMCID : PMC5564179.

19. Kertowidjojo E., Park K. J., Hodgson A. Insufficient evidence of endocervical origin in germline BRCA1 and MSH2-associated tumors // Tumori Journal .– 2021 .– Т. 107 .– №. 6 .– С. 578–579. doi: 10.1177/0300891621991674. Epub 2021 Feb 1. PMID : 33525990.

20. Baretta Z. et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis : A systematic review and meta-analysis // Medicine .– 2016 .– Т. 95 .– №. 40. doi: 10.1097/MD.0000000000004975. PMID : 27749552 ; PMCID : PMC5059054.

21. Mizrahi J. D. et al. Pancreatic cancer // The Lancet .– 2020 .– Т. 395 .– №. 10242 .– С. 2008–2020. doi: 10.1016/S0140–6736(20)30974–0. PMID: 32593337.