Экспрессия тирозинкиназных рецепторов на субпопуляциях лимфоцитов периферической крови больных почечно-клеточным раком и здоровых добровольцев

Введение: тирозинкиназные рецепторы (ТКР) играют важную роль в патогенезе почечно-клеточного рака (ПКР). ТКР изучались на клетках опухоли и эндотелия, однако наличие данных рецепторов на лимфоцитах не было показано. Целью настоящего исследования было изучение экспрессии рецепторных тирозинкиназ на субпопуляциях лимфоцитов у здоровых добровольцев и больных ПКР до и после удаления первичной опухоли.

Материалы и методы: в исследование были включены 19 больных ПКР рТ1-Т3N0/N+M0/M+, подвергнутых нефрэктомии, и 10 здоровых добровольцев. Образцы крови собирали однократно у здоровых доноров и дважды у больных ПКР непосредственно перед и через 180 дней после хирургического вмешательства. Выделение лимфоцитов и проточная цитометрия выполнялись по стандартным методикам. Проводился сравнительный анализ уровней экспрессии ТКР на периферических лимфоцитах здоровых добровольцев и больных ПКР, а также при ПКР в динамике до и после операции. Выполнялся поиск корреляций между исходной экспрессией ТКР на лимфоцитах больных ПКР и характеристиками опухолевого процесса, а также прогнозом заболевания.

Результаты: на CD45+ мононуклеарных клетках периферической крови, а также субпопуляциях лимфоцитов CD3+ и CD8+ у здоровых добровольцев и больных ПКР, не получавших лечение, экспрессируются ТКР VEGFR-1, -2, -3, FGFR2, PDGFRα, β. Различий уровней экспрессии всех изученных ТКР между субпопуляциями лимфоцитов у пациентов с ПКР не выявлено (p > 0,05 для всех). Уровень экспрессии ТКР на периферических клетках CD45+ у больных ПКР до лечения достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (р < 0,05 для всех). Степень снижения экспрессии ТКР коррелировала с категорией рТ и наличием опухолевого венозного тромбоза. Через 180 дней после удаления первичной опухоли у больных ПКР отмечено достоверное увеличение уровней экспрессии VEGFR1 (на СВ45+) и VEGFR2 (на CD8+, CD3+) (р < 0,05 для всех). Других значимых изменений продукции ТКР не выявлено. Выявить влияние экспрессии ТКР на исход ПКР не удалось.

Выводы: лимфоциты экспрессируют ТКР, их экспрессия более выражена у здоровых людей, чем у больных ПКР. После хирургического лечения наблюдается восстановление экспрессии ТКР.

1. Tsimafeyeu I, Zolotareva T, Varlamov S, et al. Five‑year Survival of Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma in the Russian Federation: Results From the RENSUR5 Registry. Clin Genitourin Cancer. 2017 Dec;15 (6):e1069‑e1072.

2. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature. 2013;499 (7456):43 – 9.

3. Schodel J, Grampp S, Maher ER, et al. Hypoxia, hypoxia‑inducible transcription factors, and renal cancer. Eur Urol. 2016;69 (4):646 – 57.

4. Tsimafeyeu I, Bratslavsky G. Fibroblast growth factor pathway in renal cell carcinoma. Oncology. 2015;88 (6):321 – 31.

5. Tsimafeyeu I, Ludes‑Meyers J, Stepanova E, et al. Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumour models. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:20 – 8.

6. Matveev V. В., Olshanskaya A. S., Volkova M. I. Cabozantinib: from studies to clinical practice. Cancer Urology. 2019;15 (3):28 – 41. (In Russ.).

7. Figlin R. A., Hutson T. E., Tomczac P. et al. Overall survival with sunitinib versus interferon alfa as first‑line treatment in metastatic renal‑cell carcinoma. ASCO Annual Meeting Proceedings 2008. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl.): 5024.

8. Matveev VB, Volkova MI. Re: Cytoreductive Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma with Venous Tumor Thrombus. Eur Urol. 2017 Dec;72 (6):1024. doi: 10.1016 / j. eururo. 2017.08.029.

9. Rini B. I., Escudier B. J., Michaelson M. D. et al. Phase III AXIS trial for second‑line metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Effect of prior first‑line treatment duration and axitinib dose titration on axitinib efficacy. J ClinOncol 2012;30 (Suppl. 5):354.

10. Khochenkov D, Volkova M, Olshanskaia A, et al., 59P Is there receptor tyrosine kinases expression on lymphocytes in patients with renal cell carcinoma? First‑in‑human study. Annals of Oncology, Volume 28, Issue suppl_5, September 2017, mdx361.054, https://doi.org / 10.1093 / annonc / mdx361.054

11. Kopecký O, Lukesová S, Vroblová V, Phenotype analysis of tumour‑infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. ActaMedica (Hradec Kralove). 2007;50 (3):207 – 12.

12. Kowalczyk D, Skorupski W, Kwias Z, Nowak J. Flow cytometric analysis of tumour‑infiltrating lymphocytes in patients with renal cell carcinoma. Br J Urol. 1997 Oct;80 (4):543 – 7.

13. Fujimoto K, Ichimori Y, Yamaguchi H, et al. Basic fibroblast growth factor as a candidate tumor marker for renal cell carcinoma. Jpn J Cancer Res 86:182 – 186.

14. Khochenkov DA, Solomko ES, Peretolchina NM, et al. Antiangiogenic Activity of Alofanib, an Allosteric Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptor 2. Bull Exp Biol Med. 2015 Nov;160 (1):84 – 7.