Preview

Злокачественные опухоли

Расширенный поиск

Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки

https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-2-6-13

Полный текст:

Аннотация

Цель. Целью настоящего исследования стало изучение факторов, ассоциированных с дискордантностью мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки.

Материалы и методы.  был проведен анализ ДНК методом плавления с TaqMan зондами с последующим секвенированием по Sanger для выявления мутаций в горячих точках 2 и 3 экзонов гена KRAS, 2 и 3 экзонов гена NRAS, 15 экзона гена BRAF и 9 и 20 экзонов гена PIK3CA в 148 образцах опухоли 65 пациентов (65 первичных опухолей и 83 метастаза).

Результаты. мутации в генах KRAS, NRAS, PIK3CA и BRAF в первичной опухоли выявлены у 43,1%, 3,1%, 13,8% и 3,1% соответственно. Различия в мутационном статусе генов между первичной опухолью и метастазами выявлены у 29,2% пациентов: 16,9% – в гене KRAS, 3% – в NRAS, 12,3% – в PIK3CA и 3% – в BRAF. Дискордантность по мутационному статусу генов отмечена при локализации метастазов в головном мозге (p=0,02) и по брюшине (p=0,02). С увеличением времени между удалением первичной опухоли и метастазов увеличивалась и частота случаев расхождения по мутационному статусу генов. Связи дискордантности с другими клиническими и морфологическими факторами установить не удалось.

Вывод. изменения мутационного статуса генов, особенно при длительном течении болезни, ставит вопрос о необходимости выполнения повторных биопсий при прогрессировании заболевания с целью определения мутационного статуса опухоли, которую мы в данный момент лечим. 

Об авторах

М. Ю. Федянин
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., с.н.с. отделения клинической фармакологии и химиотерапии


А. М. Строгонова
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., с.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека


А. И. Сендерович
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека


С. Л. Дранко
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
м.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека


Н. А. Козлов
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., и. о. заведующего отдела патологической анатомии опухолей человека


А. А. Трякин
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия

д.м.н., и. о. заведующего отделением комбинированных методов лечения опухолей



О. В. Сехина
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., н.с. отделения клинической фармакологии и химиотерапии


Х.Х. М. Эльснукаева
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
ординатор отделения клинической фармакологии и химиотерапи


А. А. Буланов
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., с.н.с. отделения клинической фармакологии и химиотерапии


И. А. Покатаев
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., с.н.с., отделения клинической фармакологии и химиотерапии


Д. В. Подлужный
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., и. о. заведующего хирургическим отделения опухолей печени и поджелудочной железы


С. С. Гордеев
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
к.м.н., с.н.с. хирургического отделения проктологии


А. О. Расулов
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия
д.м.н., заведующий хирургическим отделением проктологии


С. А. Тюляндин
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва
Россия

д.м.н., профессор, заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии



Список литературы

1. McGranahan N., Swanton C. Biologicalandtherapeuticimpactof cancerevolution, Cancer Cell, 2015, Vol. 27, pp.15–26.

2. Gerlinger M., Rowan. A.J., Horswell S., Larkin J., Endes felder D., Gronroos E. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing, N. Engl. J. Med., 2012, Vol. 366, pp. 883–92.

3. Bettegowda C., Sausen M., Leary R.J., Kinde I., Wang Y., Agrawal N. et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies, Sci. Trans. l. Med., 2014, Vol. 6, Issue 224, p. 224ra24.

4. Piotrowska Z., Niederst M.J., Karlovich C.A. et al. Heterogeneity under lies the emergence of EGFRT790 wild-type clones following treatment of T790M-positive cancers with a third-generation EGFR inhibitor, Cancer Discov., 2015, Vol. 5, No. 7, pp. 713–22.

5. Diaz L.A. Jr, Williams R.T., Wu J. et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers, Nature, 2012, Vol. 486, No. 7404, pp. 537–40.

6. Misale S., Yaeger R., Hobor S. et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer, Nature, 2012, Vol. 486, No. 7404, pp. 532–6.

7. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Метаанализ исследований, посвященных изучению конкордантности мутационного статуса генов между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки. Онкологическая колопроктология. 2017. Т. 7. № 1. С. 27–41. [Fedyanin M.Y., Tryakin A.A., Pokataev I.A., Tyulyandin S.A. Metaanalysis of clinical trials on concordance of mutational stauts of primary tumour and distant metastases of colorectal cancer, Oncological Coloproctology, 2017, Vol. 7, No. 1, pp. 27–41. (In Russ.)].

8. Kawamata H., Yamashita K., Kojo K. et al. Discrepancies between the K-ras mutational status of primary colorectal cancers and corresponding liver metastases are found in codon 13, Genomics, 2015, Vol. 106, No. 2, pp. 71–5.

9. Kawamoto Y., Tsuchihara K., Yoshino T. et al. KRAS mutations in primary tumours and post-FOLFOX metastatic lesions in cases of colorectal cancer, Br. J. Cancer, 2012, Vol. 107, No. 2, pp. 340–4.

10. Kim M. J. et al. Different metastatic pattern according to the KRAS mutational status and site-specific discordance of KRAS status in patients with colorectal cancer, BMC Cancer, 2012, Vol. 12, p. 347.

11. Kleist B., Kempa M., Novy M. et al. Comparison of neuroendocrine differentiation and KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA/ TP53 mutation status in primary and metastatic colorectal cancer, Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2014, Vol. 7, No. 9, pp. 5927–39.

12. Knijn N., Mekenkamp L.J.M., Klomp M. et al. KRAS mutation analysis: a comparison between primary tumours and matched liver metastases in 305 colorectal cancer patients. Br. J. Cancer, 2011, Vol. 104, No. 6, pp. 1020–1026.

13. Lee S., Haq F., Kim D. et al. Comparative genomic analysis of primary and synchronous metastatic colorectal cancers, PLoS One, 2014, Vol. 5, No. 9, e90459.

14. Li Z.Z., Bai L., Wang F. et al. Comparison of KRAS mutation status between primary tumor and metastasis in Chinese colorectal cancer patients, Med. Oncol., 2016, Vol. 33, No. 7, p. 71.

15. Losi L., Benhattar J., Costa J. Stability of K-ras mutations throughout the natural history of human colorectal cancer, Eur. J. Cancer, 1992, Vol. 28A, pp. 1115–20.

16. Loupakis F., Pollina L., Stasi I. et al. PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer, J. Clin. Oncol., 2009, Vol. 27, pp. 2622–2629.

17. Mariani P., Lae M., Degeorges A. et al. Concordant analysis of KRAS status in primary colon carcinoma and matched metastasis, Anticancer Res., 2010, Vol. 30, No.10, pp. 4229–35.

18. Miglio U., Mezzapelle R., Paganotti A. et al. Mutation analysis of KRAS in primary colorectal cancer and matched metastases by means of highly sensitivity molecular assay, Pathol. Res. Pract., 2013, Vol. 209, No. 4, pp. 233–6.

19. Molinari F., Martin V., Saletti P. et al. Differing deregulation of EGFR and downstream proteins in primary colorectal cancer and related metastatic sites may be clinically relevant, Br. J. Cancer, 2009, Vol. 100, pp. 1087–94.

20. Mostert B., Jiang Y., Sieuwerts A.M. et al. KRAS and BRAF mutation status in circulating colorectal tumor cells and their correlation with primary and metastatic tumor tissue, Int. J. Cancer, 2013, Vol. 133, No. 1, p. 13041.

21. Murata A., Baba Y., Watanabe M. et al. Methylation levels of LINE-1 in primary lesion and matched metastatic lesions of colorectal cancer, Br. J. Cancer, 2013, Vol. 109, No. 2, pp. 408–415.

22. Oliveira C., Velho S., Moutinho C. et al. KRAS and BRAF oncogenic mutations in MSS colorectal carcinoma progression, Oncogene, 2007, Vol. 26, pp. 158–63.

23. Oudejans J. J., Slebos R. J., Zoetmulder F.A. et al. Differential activation of ras genes by point mutation in human colon cancer with metastases to either lung or liver, Int. J. Cancer, 1991, Vol. 49, pp. 875–879.

24. Paliogiannis P., Cossu A., Tanda F. et al. KRAS mutational concordance between primary and metastatic colorectal adenocarcinoma, Oncol. Lett., 2014, Vol. 8, No. 4, pp. 1422–1426.

25. Park J.H., Han S.W., Oh D.Y. et al. Analysis of KRAS, BRAF, PTEN, IGF1R, EGFR intron 1 CA status in both primary tumors and paired metastases in determining benefit from cetuximab therapy in colon cancer, Cancer Chemother. Pharmacol., 2011, Vol. 68, pp. 1045–1055.

26. Perrone F., Lampis A., Orsenigo M. et al. PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients, Ann. Oncol., 2009, Vol. 20, pp. 84–90.

27. Santini D., Loupakis F., Vincenzi B. et al. High concordance of KRAS status between primary colorectal tumors and related metastatic sites: implications for clinical practice, Oncologist, 2008, Vol. 13, pp. 1270–5.

28. Kopetz S., Overman M. J., Chen K. et al. Mutation and copy number discordance in primary versus metastatic colorectal cancer (mCRC), J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32, No. 15, p. 3509.


Для цитирования:


Федянин М.Ю., Строгонова А.М., Сендерович А.И., Дранко С.Л., Козлов Н.А., Трякин А.А., Сехина О.В., Эльснукаева Х.М., Буланов А.А., Покатаев И.А., Подлужный Д.В., Гордеев С.С., Расулов А.О., Тюляндин С.А. Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки. Злокачественные опухоли. 2017;(2):6-13. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-2-6-13

For citation:


Fedyanin M.Y., Strogonova A.M., Senderovich A.I., Dranko S.L., Kozlov N.A., Tryakin A.A., Sehina O.V., Elsnukaeva H.M., Bulanov A.A., Pokataev I.A., Podlujnii D.V., Gordeev S.S., Rasulov A.O., Tjulandin S.A. Concordance of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA mutation status between the primary tumor and metastases in patients with colorectal cancer. Malignant tumours. 2017;(2):6-13. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-2-6-13

Просмотров: 827


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2224-5057 (Print)
ISSN 2587-6813 (Online)