Эпидемиология эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений, предикторы их развития и связь с исходами злокачественных опухолей

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) широко применяются в лечении злокачественных опухолей (ЗО) в виде отдельного варианта терапии, или в комбинации с химиотерапией, или тирозин‑киназными ингибиторами (ТКИ). Эндокринные иммуноопосредованные нежелательные явления (эИОНЯ) являются перспективным маркером эффективности ИИКТ и выживаемости пациентов благодаря их частоте, раннему развитию, четким критериям диагностики.

Цель исследования: Провести эпидемиологический анализ развития эИОНЯ, выявить предикторы их возникновения и оценить их влияние на исходы ЗО.

Материалы и методы исследования: В ретроспективное исследование были включены совершеннолетние пациенты с солидными ЗО, получившие первое введение ИИКТ совместно с химиотерапией, или c ТКИ, или без них в ГБУЗ МКНЦ им. А. С. Логинова с 01.06.2016 г. по 31.12.2022 г. Общая выживаемость (ОВ) пациентов была прослежена до 01.02.2024 г. Результаты считались значимыми при p < 0,05.

Результаты: В исследование было включено 214 участников. Средний возраст — 62,6 лет (от 32 лет до 91 года). эИОНЯ были зарегистрированы у 45,3 % участников, в том числе у 6,5 % — 2 вида эИОНЯ. В 25,7 % выявлялся первичный гипотиреоз, 7,9 % — тиреотоксикоз, 7,5 % — тиреоидит, 7,5 % — вторичная надпочечниковая недостаточность, 1,4 % — ИИКТ‑индуцированный сахарный диабет, у 1 пациента — вторичный гипотиреоз. 64,2 % эИОНЯ было выявлено в первые 26 нед. после начала терапии ИИКТ.

Развитие эИОНЯ коррелировало с лучшей 1‑летней OВ (11,52 мес. против 10,85 мес., log‑rank p = 0,027), особенно среди пациентов с тиреоидными осложнениями (11,6 мес. против 10,82 мес., log‑rank p = 0,009).

В подгруппах участников, не принимавших ТКИ, был на 44 % выше шанс достижения стабилизации (immune stable disease (iSD), р = 0,04) и на 45 % — клинической пользы (clinical benefit rate (CBR), р = 0,03). эИОНЯ чаще развивались при сопутствующем приеме препаратов инкретинового ряда, блокаторов медленных кальциевых каналов и антигистаминных средств, и реже — при производном отношении нейтрофилов к лейкоцитам (derived neutrophil‑tolymphocyte ratio, dNLR)) ≥ 3 исходно и перед вторым введением ИИКТ и dNLR > 2,2 перед вторым введением ИИКТ. эИОНЯ ≥ 2 степени в 2,09 раза чаще регистрировались у пациентов ≥ 60 лет. Комбинация ИИКТ и ТКИ повышает риск развития первичного гипотиреоза в 2,3 раза (р = 0,035).

Заключение: Результаты исследования свидетельствуют о частой встречаемости эИОНЯ. Определены возможные факторы риска их развития. Требуется подтверждение данных в проспективных исследованиях.

1. Zhou X., Yao Z., Yang H., et al. Are immune-related adverse events associated with the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2020;18(1):87. https://doi.org/10.1186/s12916-020-01549-2

2. Martins F., Sofiya L., Sykiotis G.P., et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol 2019;16;(9):563–580. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0218-0

3. Ruste V., Goldschmidt V., Laparra A., et al. The determinants of very severe immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: A prospective study of the French REISAMIC registry. Eur J Cancer 2021;158:217–224. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.08.048

4. Patrinely J.R., Johnson R., Lawless A.R., et al. Chronic immune-related adverse events following adjuvant Anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. JAMA Oncol 2021;7;(5):744–748. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.0051

5. Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 2021;39;(36):4073–4126. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01440

6. Seymour L., Bogaerts J., Perrone A., et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017;18;(3):e143–e152. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30074-8

7. Delgado A., Guddati A.K. Clinical endpoints in oncology - a primer. Am J Cancer Res 2021;11;(4):1121–1131

8. Поддубская Е.В., Секачева М.И., Гурьянова А.А. Эндокринологические осложнения ингибиторов контрольных точек иммунитета: результаты одноцентрового исследования. Сеченовский вестник 2019;10;(4):4–11. https://doi.org/10.47093/22187332.2019.4.4-11.

9. Юдин Д.И., Лактионов К.К., Саранцева К.А., и соавт. Иммуноопосредованная эндокринопатия у пациентов на фоне лечения ингибиторами контрольных точек. Медицинский Совет 2020;(9):16–24. https://doi.org/10.21518/2079701X-2020-9-16-24.

10. Del Rivero J., Cordes L.M., Klubo-Gwiezdzinska J., et al. Endocrine-Related Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitors: Proposed Algorithms for Management. Oncologist 2020;25;(4):290–300. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0470

11. Morganstein D.L., Lai Z., Spain L., et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clin Endocrinol 2017;86;(4):614–620. https://doi.org/10.1111/cen.13297

12. Iyer P.C., Cabanillas M.E., Waguespack S.G., et al. Immune-related thyroiditis with immune checkpoint inhibitors. Thyroid: Official Journal of the American Thyroid Association 2018;28;(10):1243–1251. https://doi.org/10.1089/thy.2018.0116

13. Barroso-Sousa R., Barry W.T., Garrido-Castro A.C., et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018;4(2):173–182. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.3064

14. Manaka K., Sato J., Takeuchi M., et al. Immune checkpoint inhibitor combination therapies very frequently induce secondary adrenal insufficiency. Sci Rep 2021;11(1):11617. https://doi.org/10.1038/s41598-021-91032-6

15. Helderman N.C., Lucas M.W., Blank C.U. Autoantibodies involved in primary and secondary adrenal insufficiency following treatment with immune checkpoint inhibitors. Immunooncol Technol 2023;17:100374. https://doi.org/10.1016/j.iotech.2023.100374

16. Zhou J.-M., Xiong H.-F., Chen X.-P., et al. Correlation between immune-related adverse events and long-term outcomes in pembrolizumab-treated patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective study. World J Gastrointest Oncol 2023;15(4):689–699. https://doi.org/10.4251/wjgo.v15.i4.689

17. Lechner M.G., Vyas C.M., Hamnvik O.-P.R., et al. Hypothyroidism during tyrosine kinase inhibitor therapy is associated with longer survival in patients with advanced nonthyroidal cancers. Thyroid: Official Journal of the American Thyroid Association 2018;28(4):445–453. https://doi.org/10.1089/thy.2017.0587

18. Xie L., Xu J., Sun X., et al. Anorexia, hypertension, pneumothorax, and hypothyroidism: potential signs of improved clinical outcome following apatinib in advanced osteosarcoma. Cancer Management and Research 2020;12:91–102. https://doi.org/10.2147/CMAR.S232823

19. Dupuis H., Merlen E., Jannin A., et al. Unexpected cure of a toxic nodule in a multinodular goiter induced by immune checkpoint inhibitors: a case report. European Thyroid Journal 2022;11;(4):e220024. https://doi.org/10.1530/ETJ-220024

20. Gauci M.-L., Boudou P., Baroudjian B., et al. Occurrence of type 1 and type 2 diabetes in patients treated with immunotherapy (anti-PD-1 and/or anti-CTLA-4) for metastatic melanoma: a retrospective study. Cancer immunology, immunotherapy: CII 2018;67;(8):1197–1208. https://doi.org/10.1007/s00262-018-2178-0

21. Gauci M.-L., Boudou P., Squara P.-A., et al. Checkpoint inhibitor treatment induces an increase in HbA1c in nondiabetic patients. Melanoma Research 2019;29(3):328–332. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000585

22. Ohara N., Kobayashi M., Ikeda Y., et al. Non-insulin-dependent diabetes mellitus induced by immune checkpoint inhibitor therapy in an insulinoma-associated antigen-2 autoantibody-positive patient with advanced gastric cancer. Internal Medicine 2020;59(4):551–556. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.3208-19

23. Barreira da Silva R., Laird M.E., Yatim N., et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy. Nature Immunology 2015;16(8):850–858. https://doi.org/10.1038/ni.3201

24. Roy A., Sahoo J., Narayanan N., et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-induced autoimmune diseases: Current evidence. World Journal of Diabetes 2021;12(9):1426–1441. https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i9.1426

25. Alam M.R., Rahman M.M., Li Z. The link between intracellular calcium signaling and exosomal PD-L1 in cancer progression and immunotherapy. Genes & Diseases 2024;11(1):321–334. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.01.026

26. Li C., Yao H., Wang H., et al. Repurposing screen identifies Amlodipine as an inducer of PD-L1 degradation and antitumor immunity. Oncogene 2021;40(6):1128–1146. https://doi.org/10.1038/s41388-020-01592-6

27. Thuru X., Magnez R., El-Bouazzati H., et al. Drug repurposing to enhance antitumor response to PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Cancers 2022;14(14):3368. https://doi.org/10.3390/cancers14143368

28. Li H., Xiao Y., Li Q., et al. The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1. Cancer Cell 2022;40(1):36–52.e9. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.002

29. Eylemer Mocan E., Yekedüz E., Karataş G., et al. Impact of antihistamine use on the survival outcomes of immune checkpoint inhibitors in advanced cancer patients. Anti-Cancer Drugs 2024;35(2):190–194. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000001498

30. Chiang C.-H., Chiang C.-H., Peng C.-Y., et al. Efficacy of cationic amphiphilic antihistamines on outcomes of patients treated with immune checkpoint inhibitors. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990) 2022;174:1–9. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.07.006

31. Li H., Zhang L., Yang F., et al. Impact of concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors: an umbrella review. Frontiers in Immunology 2023;14:1218386. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1218386

32. Rizzo A., Cusmai A., Giovannelli F., et al. Impact of proton pump inhibitors and histamine-2-Receptor antagonists on non-small cell lung cancer immunotherapy: a systematic review and meta-Analysis. Cancers 2022;14;(6):1404. https://doi.org/10.3390/cancers14061404

33. Matsukane R., Watanabe H., Minami H., et al. Continuous monitoring of neutrophils to lymphocytes ratio for estimating the onset, severity, and subsequent prognosis of immune related adverse events. Sci Rep 2021;11(1):1324. https://doi.org/10.1038/s41598-020-79397-6

34. Coffelt S.B., Wellenstein M.D., de Visser K.E. Neutrophils in cancer: neutral no more. Nature Reviews. Cancer 2016;16;(7):431–446. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.52

35. Eun Y., Kim I.Y., Sun J.-M., et al. Risk factors for immune-related adverse events associated with anti-PD-1 pembrolizumab. Sci Rep 2019;9(1):14039. https://doi.org/10.1038/s41598-019-50574-6

36. Nakamura Y., Tanaka R., Maruyama H., et al. Correlation between blood cell count and outcome of melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies. Jpn J Clin Oncol 2019;49;(5):431–437. https://doi.org/10.1093/jjco/hyy201

37. Tasaki Y., Sugiyama Y., Hamamoto S., et al. Eosinophil may be a predictor of immune-related adverse events induced by different immune checkpoint inhibitor types: A retrospective multidisciplinary study. Cancer Medicine 2023;12;(24):21666–21679. https://doi.org/10.1002/cam4.6724

38. Zhang W., Tan Y., Li Y., and Liu J. Neutrophil to Lymphocyte ratio as a predictor for immune-related adverse events in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Immunology 2023;14:1234142. P https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1234142

39. Lu H.-R., Zhu P.-F., Deng Y.-Y., et al. Predictive value of NLR and PLR for immune-related adverse events: a systematic review and meta-analysis. Clinical & Translational Oncology: Official Publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 2023. https://doi.org/10.1007/s12094-023-03313-3

40. Yang T., Hao L., Yang X., et al. Prognostic value of derived neutrophil-to-lymphocyte ratio (dNLR) in patients with non-small cell lung cancer receiving immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis. BMJ Open 2021;11(9):e049123. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-049123.