tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2022-12-3tumors-971Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSРежим паклитаксел, ифосфамид, цисплатин (TIP) при несеминомных герминогенных опухолях неблагоприятного и промежуточного прогноза с неудовлетворительным снижением уровня онкомаркеров: исследование II фазыPaclitaxel, ifosfamide, cisplatin (TIP) for the treatment of intermediateand poor-risk nonseminomatous germ cell tumors with an inadequate decrease in tumor markers: a phase II studyИсраелянЭ. Р.IsraelyanE. R.

Эдгар Р. Исраелян, клинический ординатор 2 года кафедры онкологии; ординатор отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 4

Москва

Edgar R. Israelyan, clinical resident of Department Of Oncology; clinical resident Oncology Department of Drug Therapy (Chemotherapy) No. 4

Moscow

e.israelyan@yandex.ruТрякинА. А.TryakinA. A.

Алексей А. Трякин, д. м. н., заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова

Москва

Alexey A. Tryakin, MD, PhD, DSc, Deputy Director for Research, Head of Medical Oncology (Chemotherapy) Department No. 2

Moscow

atryakin@mail.ruРумянцевА. А.RumyantsevA. A.

Алексей А. Румянцев, к. м. н., старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 4 НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова

Москва

Aleksey A. Rumyantsev, MD, PhD, Oncologist, Oncology Department of Drug Therapy (Chemotherapy) No. 4

Moscow

alexeymma@gmail.comФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Михаил Ю. Федянин, д. м. н., старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 2 отдела лекарственного лечения НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова; руководитель химиотерапевтической службы ГБУЗ; научный консультант ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н. И. Пирогова» Минздрава России

Москва

Mikhail Yu. Fedyanin, MD, PhD, DSc, Senior Researcher, Oncology Department of Drug Therapy (Chemotherapy) No. 2; Head, Chemotherapy Service; Scientific Advisor, National Medical and Surgical Center named after N. I. Pirogov

Moscow

fedianinmu@mail.ruТюляндинаА. СTyulyandinaA. S.

Александра С. Тюляндина, д. м. н., заведующая онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 4 НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова; профессор кафедры онкологии института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского

Москва

Alexandra S. Tyulyandina, MD, PhD, DSc, Head of Medical Oncology (Chemotherapy) Department No. 4; Professor, Department of Oncology, N. V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Moscow

atjulandina@mail.ruПроценкоС. А.ProtsenkoS. A.

Светлана А. Проценко, д. м. н., заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий

Санкт-Петербург

Svetlana A. Protsenko, MD, PhD, DSc, Head of the Chemotherapy and Innovative Technologies Department

St. Petersburg

s.protsenko@list.ruПайчадзеА. А.PaichadzeA. A.

Анна А. Пайчадзе, к. м. н., научный сотрудник отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей, МНИОИ им. П. А. Герцена

Москва

Anna A. Paichadze, MD, PhD, Oncologist, Oncology Department of Drug Therapy (Chemotherapy)

Moscow

paiann@mail.ruБычковЮ. М.BychkovYu. M.

Юрий М. Бычков, к. м. н., заведующий дневным стационаром химиотерапии

Москва

Yury M. Bychkov, MD, PhD, Head of Oncology Day Patient Department

Moscow

ЮнаевГ. С.YunaevG. S.

Григорий С. Юнаев, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии № 2 НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова

Москва

Grigory S. Yunaev, Anesthesiologist-Intensivist, Head of the Rehabilitation and Intensive Care Department

Moscow

garik_dr@mail.ruТюляндинС. А.TyulyandinS. A.

Сергей А. Тюляндин, д. м. н., проф., заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник

Москва

Sergey A. Tyulyandin, MD, PhD, DSc, Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Chief Researcher

Moscow

fstjulandin@gmail.comФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияPirogov Russian National Research Medical University; N. N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ГБУЗ ММКЦ «Коммунарка» Департамента ЗдравоохраненияРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Multidisciplinary Clinical Center «Kommunarka»Russian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN. N. Petrov Research Institute of OncologyRussian FederationФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Radiological CentreRussian FederationФГБУ «Российский научный центр рентгенрадиологии» Минздрава РоссииРоссияRussian Scientific Center of RoentgenoradiologyRussian Federation2022190720221231120Copyright © Исраелян Э.Р., Трякин А.А., Румянцев А.А., Федянин М.Ю., Тюляндина А.С., Проценко С.А., Пайчадзе А.А., Бычков Ю.М., Юнаев Г.С., Тюляндин С.А., 20222022Исраелян Э.Р., Трякин А.А., Румянцев А.А., Федянин М.Ю., Тюляндина А.С., Проценко С.А., Пайчадзе А.А., Бычков Ю.М., Юнаев Г.С., Тюляндин С.А.Israelyan E.R., Tryakin A.A., Rumyantsev A.A., Fedyanin M.Y., Tyulyandina A.S., Protsenko S.A., Paichadze A.A., Bychkov Y.M., Yunaev G.S., Tyulyandin S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/971

Цель исследования: Оценка эффективности режима TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин) у пациентов c диссеминированными герминогенными опухолями при неудовлетворительном снижении уровня маркеров после первого курса ХТ.Материалы и методы: В многоцентровое нерандомизированное исследование II фазы вошли пациенты из 4 центров Российской Федерации c диагнозом герминогенной несеминомной опухоли яичка или внегонадной природы, промежуточным или неблагоприятным прогнозом согласно классификации IGCCCG. Всем пациентам был проведен 1 курс химиотерапии (ХТ) по схеме ВЕР (блеомицин 30 мг в день 1, 3, 5, этопозид 100 мг / м2 в дни 1–5, цисплатин 20 мг / м2 в дни 1–5). Пациенты с неудовлетворительной скоростью снижения опухолевых маркеров к 18–21 дню получили 4 курса TIP (паклитаксел 120 мг / м2 в дни 1–2, ифосфамид 1500 мг / м2 в дни 2–5, цисплатин 25 мг / м2 в дни 2–5 + Г-КСФ с 6 по 15 дни). При наличии резидуальной опухоли размером более 1 см и технической возможности ее удаления, выполнялось хирургическое лечение. Первичной конечной точкой являлась однолетняя выживаемость без прогрессирования.Результаты исследования: С 2017 по 2021 годы в исследование включено 28 пациентов: 7 пациентов с промежуточным прогнозом и 21 с неблагоприятным. Медиана наблюдения за пациентами составила 15,5 месяцев (диапазон 4,4–38,3 месяцев). Одногодичная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость без учета риска по IGCCCG составили 76,6 % и 81 % соответственно. Одногодичная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость с учетом классификации: для промежуточного прогноза — 100 % и 100 %, для неблагоприятного — 68 % и 73,8 % соответственно. За период наблюдения прогрессирование заболевания отмечено у 9 (32 %) больных, 7 (25 %) пациентов умерло от основного заболевания, включая один случай агрессивно протекающего синдрома растущей зрелой тератомы в средостении. Хирургическое лечение было выполнено 11 (39 %) больным. Патоморфологический полный ответ отмечен у 6 (21,4 %) пациентов, зрелая тератома у 2 (7,1 %), жизнеспособная опухоль у 3 (10,7 %) больных. Режим TIP продемонстрировал удовлетворительный профиль токсичности, несмотря на это у 1 пациента развился синдром лизиса опухоли.Заключение: Режим TIP может улучшить результаты лечения в первой линии при неудовлетворительном снижении опухолевых маркеров после одного курса ХТ, что требует дальнейшего изучения в рандомизированном исследовании.

Purpose: To evaluate efficacy of TIP (paclitaxel, ifosfamid, cisplatin) in the 1st line treatment of germ cell tumors patients with unfavorable decline of serum tumor markers after 1 cycle of the standard regimen of chemotherapy.Patients and methods: In this phase II multicenter, nonrandomized trial, patients were enrolled from 4 centers of the Russian Federation. Patients were included if they were older than 18 years, had evidence of testicular, retroperitoneal, or mediastinal nonseminoma based on histologic findings or clinical evidence (high serum human chorionic gonadotropin or alpha-fetoprotein levels) that matched International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG) intermediate and poor prognosis criteria. All patients got one cycle of BEP regimen (bleomycin 30 mg on days 1, 3, 5, etoposide 100 mg / m2 on days 1–5, cisplatin 20 mg / m2 on days 1–5). Patients with unfavorable serum tumor markers decline after the first cycle of chemotherapy at day 18–21 received four cycles of TIP regimen (paclitaxel 120 mg / m2 on days 1–2, ifosfamide 1500 mg / m2 on days 2–5, and cisplatin 25 mg / m2 om days 2–5, granulocyte-colony stimulating factor 5 mg / kg on days 6–15). In the presence of a residual tumor larger than 1 cm and the technical possibility of its removal, surgical treatment was performed. The primary endpoint was 1-year progression-free survival.Results: Between 2017 and 2021, 28 patients were included in our study: seven patients with an intermediate prognosis according to IGCCCG classification and twenty-one with poor risk. Median follow-up was 15,5 months (range, 4,4–38,3 months). The 1-year progression-free survival and overall survival in intention-to-treat population were 76,6 % and 81,0 %, respectively. One-year progression-free survival and overall survival according IGCCCG classification were 100 % and 100 % for an intermediate risk patients and 68 % and 73,8 % for a poor risk, respectively. The favorable response rate (complete response + partial response with normalization STM) was observed in 19 (68 %) patients. During the follow-up period, disease progression was noted in 9 (32 %) patients, 7 (25 %) patients died, including one from an aggressive growing mature teratoma syndrome. Eleven (39 %) patients underwent surgical treatment: retroperitoneal lymph node dissection (55 %), mediastinal lymph node dissection (36 %), pulmonary resection (9 %). Pathological complete response was achieved in 6 (55 %) patients, mature teratoma — 2 (18 %), viable tumour — 3 (27 %). TIP showed acceptable safety profile and only in one case tumor lysis syndrome was observed.Conclusions: The TIP regimen may improve the results of treatment in the first line with unfavorable decrease of serum tumor markers after the first cycle of chemotherapy, which requires further study in a randomized trial.

герминогенные опухолинеблагоприятный прогнозскорость снижения опухолевых маркеровблеомицинэтопозидпаклитакселифосфамидцисплатинgerm cell tumorspoor prognosisintermediate prognosisunfavorable decline of serum tumor markersbleomycinetoposidepaclitaxelifosfamidecisplatinReferencesGillesen S., Sauve N., Collette L. et al. Predicting Outcomes in Men With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT): Results From the IGCCCG Update Consortium. J Clin Oncol. 2021;39 (14): 1563-1574. DOI: 10.1200/JCO.20.03296Gillesen S., Sauve N., Collette L. et al. Predicting Outcomes in Men With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT): Results From the IGCCCG Update Consortium. J Clin Oncol. 2021;39 (14): 1563-1574. DOI: 10.1200/JCO.20.03296Nichols C., Catalano P., Crawford E. et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1998;16 (4): 1287-93. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.4.1287Nichols C., Catalano P., Crawford E. et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1998;16 (4): 1287-93. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.4.1287Tryakin A., Fedyanin M., Kanagavel D. et al. Paclitaxel + BEP (T-BEP) regimen as induction chemotherapy in poor prognosis patients with nonseminomatous germ cell tumors: a phase II study. Urology. 2011;78 (3):620-5. DOI: 10.1016/j.urology.2011.05.005Tryakin A., Fedyanin M., Kanagavel D. et al. Paclitaxel + BEP (T-BEP) regimen as induction chemotherapy in poor prognosis patients with nonseminomatous germ cell tumors: a phase II study. Urology. 2011;78 (3):620-5. DOI: 10.1016/j.urology.2011.05.005Tryakin A., Fedyanin M., Sergeev U. et al. Two-weekly accelerated BEP (aBEP) regimen as induction chemotherapy in intermediate and poor prognosis patients (pts) with nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Efficacy results of phase II trial. J Clin Oncol. 2015; 33 (suppl): abstr e15566. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.e15566Tryakin A., Fedyanin M., Sergeev U. et al. Two-weekly accelerated BEP (aBEP) regimen as induction chemotherapy in intermediate and poor prognosis patients (pts) with nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Efficacy results of phase II trial. J Clin Oncol. 2015; 33 (suppl): abstr e15566. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.e15566Droz J., Kramar A., Biron P. et al. Failure of high-dose cyclophosphamide and etoposide combined with double-dose cisplatin and bone marrow support in patients with high-volume metastatic nonseminomatous germ-cell tumours: mature results of a randomised trial. Eur Urol. 2007;51:739–48. DOI:10.1016/j.eururo.2006.10.035Droz J., Kramar A., Biron P. et al. Failure of high-dose cyclophosphamide and etoposide combined with double-dose cisplatin and bone marrow support in patients with high-volume metastatic nonseminomatous germ-cell tumours: mature results of a randomised trial. Eur Urol. 2007;51:739–48. DOI:10.1016/j.eururo.2006.10.035Motzer R., Nichols C., Margolin K. et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007; 25: 247–56. DOI:10.1200/JCO.2005.05.4528Motzer R., Nichols C., Margolin K. et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007; 25: 247–56. DOI:10.1200/JCO.2005.05.4528Schmoll H., Kollmannsberger C., Metzner B. et al. Long-term results of first-line sequential high-dose etoposide, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer: an extended phase I/II study of the GTCSG. J Clin Oncol. 2003; 21:4083–4091. DOI:10.1200/JCO.2003.09.035Schmoll H., Kollmannsberger C., Metzner B. et al. Long-term results of first-line sequential high-dose etoposide, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer: an extended phase I/II study of the GTCSG. J Clin Oncol. 2003; 21:4083–4091. DOI:10.1200/JCO.2003.09.035Fizazi K., Pagliaro L., Laplanche A. et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2014;15:1442–50. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70490-5Fizazi K., Pagliaro L., Laplanche A. et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2014;15:1442–50. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70490-5Feldman D., Hu J., Srinivas S. et al. Multicenter randomized phase 2 trial of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) for first-line treatment of patients (pts) with intermediateor poorrisk germ cell tumors (GCT). J Clin Oncol. 2018;36 (15 suppl): 4508-4508. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4508Feldman D., Hu J., Srinivas S. et al. Multicenter randomized phase 2 trial of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) for first-line treatment of patients (pts) with intermediateor poorrisk germ cell tumors (GCT). J Clin Oncol. 2018;36 (15 suppl): 4508-4508. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4508Fizazi K., Culine S., Kramar A. et al. Early Predicted Time to Normalization of Tumor Markers Predicts Outcome in Poor-Prognosis Nonseminomatous Germ Cell Tumors. J Clin Oncol. 2004;22:3868-3876. DOI:10.1200/JCO.2004.04.008Fizazi K., Culine S., Kramar A. et al. Early Predicted Time to Normalization of Tumor Markers Predicts Outcome in Poor-Prognosis Nonseminomatous Germ Cell Tumors. J Clin Oncol. 2004;22:3868-3876. DOI:10.1200/JCO.2004.04.008International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol. 1997;15:594-603. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.2.594International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol. 1997;15:594-603. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.2.594Трякин А. А., Гладков О. А., Матвеев В. Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению герминогенных опухолей у мужчин. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021;11 (3s2):556-585. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-34Tryakin A., Fedyanin M., Matveev V. et al. Practical guidelines for the treatment of germ cell tumors in men. Malignant Tumors: RUSSCO Practice Guidelines. 2021;11 (3s2):556-585 (in Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-34Mego M., Rejlekova K., Svetlovska D. et al. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin in Patients with Poor-prognosis Disseminated Nonseminomatous Germ Cell Tumors with Unfavorable Serum Tumor Marker Decline After First Cycle of Chemotherapy. The GCT-SK-003 Phase II Trial. Eur Urol Open Sci. 2021; 33:19-27. DOI: 10.1016/j.euros.2021.09.002Mego M., Rejlekova K., Svetlovska D. et al. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin in Patients with Poor-prognosis Disseminated Nonseminomatous Germ Cell Tumors with Unfavorable Serum Tumor Marker Decline After First Cycle of Chemotherapy. The GCT-SK-003 Phase II Trial. Eur Urol Open Sci. 2021; 33:19-27. DOI: 10.1016/j.euros.2021.09.002Трякин А. А. Лекарственное и комбинированное лечение несеминомных герминогенных опухолей у мужчин. Дис. на соискание уч. степени д-ра мед. наук. М., 2015.Tryakin A. A. Drug and combined treatment of nonseminoma germ cell tumors in men: thesis. M., 2015 (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.