References

tumors

Malignant tumours

2224-50572587-6813

Rosoncoweb

10.18027/2224-5057-2021-11-3-23-35

tumors-917

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ORIGINAL REPORTS

Опыт применения ниволумаба у российских пациентов с метастатическим почечно‑клеточным раком в рамках программы расширенного доступа. Подгрупповой анализ корреляции экспрессионных маркеров и эффективности терапии ниволумабом

Experience of the nivolumab use in patients with metastatic renal cell carcinoma provided under the expanded access program in Russia. Subgroup analysis of the correlation between expression markers and the effectiveness of nivolumab therapy

Карпова

Н. В.

Karpova

N. V.

Наталья В. Карпова, врач онкологического отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром

Москва

Natalia V. Karpova, Oncologist, Department of Anticancer Drug Therapy with a Day Hospital

Moscow

Иванов

М. В.

Ivanov

M. V.

Максим В. Иванов, руководитель отдела научных исследований и разработок

Москва

Maxim V. Ivanov, Head of Research and Development Department

Moscow

Милейко

В. А.

Mileiko

V. A.

Владислав А. Милейко, директор

Москва

Vladislav A. Mileiko, Director

Moscow

Румянцев

А. А.

Rumyantsev

A. A.

Алексей А. Румянцев, к. м. н., старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 4

Москва

Alexey A. Rumyantsev, MD, PhD, Senior Researcher, Oncology Department of Pharmacological Treatment Methods(chemotherapy) No. 4

Moscow

Титова

Т. А.

Titova

T. A.

Татьяна А. Титова, к. м. н. врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 1

Москва

Tatiana A. Titova, MD, PhD, Oncologist, Oncology Department of Pharmacological Treatment Methods (chemotherapy)No. 1

Moscow

Аракелян

Г. А.

Arakelyan

G. A.

Геворг А. Аракелян, Аспирант кафедры онкологии, аспирант отделения урологии ФГБУ

Москва

Gevorg A. Arakelyan, Postgraduate Student Department of Oncology, Postgraduate Student Urology Department

Moscow

Оганесян

А. П.

Oganesyan

A. P.

Ани П. Оганесян, врач-онколог

Санкт-Петербург

Ani P. Oganesyan, Oncologist

St. Petersburg

Каныгина

А. В.

Kanygina

A. V.

Александра В. Каныгина, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека

Москва

Aleksandra V. Kanygina, Junior Researcher, Laboratory of Human Molecular Genetics

Moscow

Шарова

Е. И.

Sharova

E. I.

Елена И. Шарова, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека

Москва

Elena I. Sharova, Junior Researcher, Laboratory of Human Molecular Genetics

Moscow

Гафанов

Р. А.

Gafanov

R. A.

Рустем А. Гафанов, к. м. н., старший научный сотрудник

Москва

Rustem A. Gafanov, MD, PhD, Senior Researcher

Moscow

Калпинский

А. С.

Kalpinsky

A. S.

Алексей С. Калпинский, к. м. н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии

Москва

Alexey S. Kalpinsky, MD, PhD, Senior Researcher, Department of Oncourology

Moscow

Алексеев

Б. Я.

Alekseev

B. Y.

Борис Я. Алексеев, проф., д. м. н., ученый секретарь РООУ, заместитель генерального директора по научной работе

г. Москва

Boris Y. Alekseev, MD, PhD, DSc, Prof., Scientific Secretary of the Russian Society of Oncourologists, Deputy GeneralDirector for Scientific Affairs

Moscow

Семенова

А. И.

Semenova

A. I.

Анна И. Семенова, к. м. н., старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий,

Санкт-Петербург

Anna I. Semenova, MD, PhD, Senior Researcher, Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncologyand Rehabilitation, Oncologist, Department of Chemotherapy and Innovative Technologies

St. Petersburg

Проценко

С. А.

Protsenko

S. A.

Светлана А. Проценко, д. м. н., ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий, профессор отделенияаспирантуры и ординатуры отдела учебно-Методической работы

Санкт-Петербург

Svetlana A. Protsenko, MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Scientific Department of Innovative Methods of TherapeuticOncology and Rehabilitation, Head of the Department of Chemotherapy and Innovative Technologies, Professor of the Department of Postgraduate and Residency of the Department of Educational and Methodological Affairs

St. Petersburg

Моисеенко

Ф. В.

Moiseenko

F. V.

Федор В. Моисеенко, д. м. н., заведующий отделением химиотерапии, научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор кафедры онкологии

Санкт-Петербург

Fedor V. Moiseenko, MD, PhD, DSc, Head of the Department of Chemotherapy, Researcher, Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, Professor of the Department of Oncology,

St. Petersburg

Матвеев

В. Б.

Matveev

V. B.

Всеволод Б. Матвеев, чл. — кор. РАН, проф., д. м. н., заведующий отделением онкоурологии, заместитель директора по научной и инновационной работе

Москва

Vsevolod B. Matveev, MD, PhD, DSc, Prof., Corresponding Member of the Russian Academy of Scinces, Head of theDepartment of Oncourology, Deputy Director for Scientific and Innovative Affairs

Moscow

Носов

Д. А.

Nosov

D. A.

Дмитрий А. Носов, проф., д. м. н., заведующий онкологического отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром

Москва

Dmitry A. Nosov, MD, PhD, DSc, Prof.

Moscow

ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой»РоссияCentral Clinical Hospital with PolyclinicRussian Federation

ООО «ОнкоДиагностика Атлас»РоссияAtlas Oncology DiagnosticsRussian Federation

НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian Federation

НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияNMRC of Oncology named after N. N. Petrov of MoH of RussiaRussian Federation

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального Медико-биологического Агентства России»РоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological AgencyRussian Federation

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РоссииРоссияRussian Scientific Center of RoentgenoradiologyRussian Federation

МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РоссииРоссияP. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Center of RadiologyRussian Federation

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России; ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияNMRC of Oncology named after N. N. Petrov of MoH of Russia; St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (oncology); I. I. Mechnikov North-West State Medical UniversityRussian Federation

2021

04012022

1132335

Copyright © Карпова Н.В., Иванов М.В., Милейко В.А., Румянцев А.А., Титова Т.А., Аракелян Г.А., Оганесян А.П., Каныгина А.В., Шарова Е.И., Гафанов Р.А., Калпинский А.С., Алексеев Б.Я., Семенова А.И., Проценко С.А., Моисеенко Ф.В., Матвеев В.Б., Носов Д.А., 2022

2022

Карпова Н.В., Иванов М.В., Милейко В.А., Румянцев А.А., Титова Т.А., Аракелян Г.А., Оганесян А.П., Каныгина А.В., Шарова Е.И., Гафанов Р.А., Калпинский А.С., Алексеев Б.Я., Семенова А.И., Проценко С.А., Моисеенко Ф.В., Матвеев В.Б., Носов Д.А.

Karpova N. ., Ivanov M.V., Mileiko V.A., Rumyantsev A. ., Titova T.A., Arakelyan G.A., Oganesyan A.P., Kanygina A.V., Sharova E. ., Gafanov R.A., Kalpinsky A.S., Alekseev B.Y., Semenova A.I., Protsenko S.A., Moiseenko F.V., Matveev V.B., Nosov D.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/917

Аннотация: В России ниволумаб был зарегистрирован в декабре 2016 года в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) и до сих пор остается препаратом выбора при проведении терапии второй линии у пациентов с прогрессированием процесса после использования тирозинкиназных ингибиторов. Несмотря на то, что иммунотерапия уже зарекомендовала себя в качестве эффективного подхода для лечения ПКР, предиктивные биомаркеры для рационального отбора пациентов по-прежнему не идентифицированы.

В данное исследование было включено 75 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), получивших ниволумаб во 2-й и последующих линиях терапии с 2015 по 2020 года в рамках программы расширенного доступа к препарату. Частота объективного ответа составила 21,3%. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,5 мес. Медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута.

С целью анализа молекулярных биомаркеров, коррелирующих с ответом на иммунотерапевтическое лечение, мы провели полнотранскриптомное РНК-секвенирование 16 образцов (FFPE) у 15 пациентов с оценкой уровня экспрессии отдельных генов (PDCD1, CD274, CD8A, CD8B, CD4) и генных сигнатур (Angio, Teff, Myeloid Inflammation). Частота контроля заболевания не отличалась в подгруппах пациентов с высоким и низким значением экспрессии какой-либо из исследованных сигнатур, а дальнейший анализ методом главных компонент не позволил выявить кластеризацию пациентов с наличием и отсутствием объективного ответа.

Дальнейшие исследования на большей выборке пациентов помогут подтвердить или опровергнуть предиктивную роль выбранных для анализа биомаркеров в гетерогенной популяции больных ПКР.

Abstract: Nivolumab was registered in Russia in December 2016 as a monotherapy for advanced renal cell carcinoma (RCC) and it remains a second‑line treatment choice for patients with disease progression after the use of tyrosine kinase inhibitors. Even though immunotherapy has already proven to be an effective approach for the treatment of RCC, predictive biomarkers for the rational selection of patients remain unidentified.

Seventy‑five patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who received nivolumab in the 2nd and subsequent lines of therapy from 2015 to 2020 under the expanded access program were enrolled in this study. The objective response rate was 21,3 %. Median progression‑free survival (PFS) was 5,5 months. Median overall survival (OS) was not reached.

To analyze molecular biomarkers correlated with the response to immunotherapeutic treatment, we performed whole‑transcriptome RNA sequencing of 16 samples (FFPE) in 15 patients with the assessment of the expression level for individual genes (PDCD1, CD274, CD8A, CD8B, CD4) and gene signatures (Angio, Teff, Myeloid Inflammation).

Disease control rates were not different for the subgroups of patients with high and low expression of any of the signatures examined, and further principal component analysis did not reveal clustering of patients with and without objective response.

Further studies on a larger sample of patients will help confirm or deny the predictive role of biomarkers selected for analysis in a heterogeneous population of RCC patients.

почечно-клеточный ракниволумабанти-PD-1иммунотерапия

renal cell carcinomanivolumabanti‑PD‑1immunotherapy

References1

Motzer R. J. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020 Nov;5 (6):e001079. doi: 10.1136/esmoopen-2020-001079.

Rini B. I. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Dec;21 (12):1563-1573. doi: 10.1016/S1470-2045 (20) 30436-8.

Choueiri T. K., Motzer R. J., Rini B. I. et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2020 Aug;31 (8):1030-1039. doi: 10.1016/j. annonc. 2020.04.010.

Atkins M. B., Clark J. I., Quinn D. I. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Annals of Oncology 28: 1484–1494, 2017. doi:10.1093/annonc/mdx151.

Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373 (19): 1803-1813.

Motzer R. J., Tykodi S. S. et al. Nivolumab versus Everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 Trial. Journal of Clinical Oncology doi: 10.1200/JCO. 2020.38.6_suppl. 617.

Kamba T., Yamasaki T., Teramukai S., Shibasaki N., Arakaki R., Sakamoto H. et al. Improvement of prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center intermediate risk features by modern strategy including molecular-targeted therapy in clinical practice. Int J Clin Oncol. 2014;19 (3):505-15. doi:10.1007/s10147-013-0581-2.

Konishi S., Hatakeyama S., Numakura K., Narita S., Inoue T., Saito M. et al. Validation of the IMDC prognostic model in patients with metastatic renal-cell carcinoma treated with first-line Axitinib: a multicenter retrospective study. Clin Genitourin Cancer. 2019 Oct;17 (5):e1080-e1089. doi: 10.1016/j. clgc. 2019.07.006.

Jardim D. L., Goodman A., de Melo Gagliato D., Kurzrock R. The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Cancer Cell. 2021 Feb 8;39 (2):154-173. doi: 10.1016/j. ccell. 2020.10.001.

Shen X., Zhao B. Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer: meta-analysis. BMJ. 2018 Sep 10;362: k3529. doi: 10.1136/bmj. k3529.

Xu Y., Wan B., Chen X., Zhan P., Zhao Y., Zhang T., Liu H. et al. The association of PD-L1 expression with the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy and survival of non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Transl Lung Cancer Res. 2019 Aug;8 (4):413-428. doi: 10.21037/tlcr. 2019.08.09.

Halbert B., Einstein D. J. Hot or Not: Tumor Mutational Burden (TMB) as a Biomarker of Immunotherapy Response in Genitourinary Cancers. Urology. 2021 Jan;147:119-126. doi: 10.1016/j. urology. 2020.10.030.

Zhu J., Armstrong A. J., Friedlander T. W., Kim W., Pal S. K., George D. J., Zhang T. Biomarkers of immunotherapy in urothelial and renal cell carcinoma: PD-L1, tumor mutational burden, and beyond. J Immunother Cancer. 2018 Jan 25;6 (1):4. doi: 10.1186/s40425-018-0314-1.

Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., George S. et al. CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373 (19):1803-13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.

Motzer R. J., Tannir N. M., McDermott D. F. et al. CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378 (14):1277-1290. doi: 10.1056/NEJMoa1712126.

McDermott D. F., Huseni M. A., Atkins M. B., Motzer R. J., Rini B. I. et al. Clinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination with bevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma. Nat Med. 2018 Jun;24 (6):749-757. doi: 10.1038/s41591-018-0053-3.

Fehrenbacher L., Spira A., Ballinger M., Kowanetz M. et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 30;387 (10030):1837-46. doi: 10.1016/S0140-6736 (16) 00587-0.

Rosenberg J. E., Hoffman – Censits J., Powles T., van der Heijden M. S. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemo-therapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016 May 7;387 (10031):1909-20. doi: 10.1016/S0140-6736916)00561-4.

Snyder A., Makarov V., Merghoub T., Yuan J. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in mela-noma. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371 (23):2189-2199. doi: 10.1056/NEJMoa1406498.

Rizvi N. A., Mazières J., Planchard D. et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015 Mar;16 (3):257-65. doi: 10.1016/S1470-2045 (15) 70054-9.

Gabrilovich D. I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9 (3):162-74. doi: 10.1038/nri2506.

Robert J. Motzer et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017 Dec;72 (6):962-971. doi:10.1016/j.eururo.2017.02.010.

McDermott D. F., Huseni M. A., Atkins M. B., Motzer R. J. et al. Clinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination with bevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma. Nat Med. 2018 Jun;24 (6):749-757. doi: 10.1038/s41591-018-0053-3.

Rini B. I., Motzer R. J., Powles T., McDermott D. F. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab Versus Sunitinib for Patients with Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma and Sarcomatoid Features: A Prespecified Subgroup Analysis of the IMmotion151 Clinical Trial. Eur Urol. 2021 May;79 (5):659-662. doi: 10.1016/j. eururo. 2020.06.021.

Courcier J., Dalban C., Laguerre B., Ladoire S. et al. Primary Renal Tumour Response in Patients Treated with Nivo-lumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results from the GETUG-AFU 26 NIVOREN Trial. Eur Urol. 2021 Jun 5: S0302-2838 (21) 00389-4. doi: 10.1016/j. eururo. 2021.05.020.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.