tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2019-9-3-65-70tumors-675Research ArticleОБЗОРЫ И АНАЛИТИКАREVIEWS AND ANALYSISДоклиническое токсикологическое изучение алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типаPreclinical toxicology of alofanib, an allosteric inhibitor of fibroblast growth factor receptor 2ЛапинаН. В.LapinaN. V.

Наталья В. Лапина - кандидат медицинских наук, заведующая отделом токсикологии.

Санкт-Петербург

Natalya V. Lapina - MD, PhD, Head Department of Toxicology.

Saint Petersburg

СтосманК. И.StosmanK. I.

Кира И. Стосман - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

Санкт-Петербург

Kira I. Stosman - MD, PhD Biol, Senior Research Associate.

МелиховаМ. В.MelikhovaM. V.

Марина В. Мелихова - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

Санкт-Петербург

Marina V. Melikhova - MD, PhD, Leading Research Associate.

Saint Petersburg

ВакуненковаО. А.VakunenkovaO. A.

Ольга А. Вакуненкова

Санкт-Петербург

Olga A. Vakunenkova - Leading Research Associate.

БатоцыреноваЕ. Г.BatotsyrenovaE. G.

Екатерина Г. Батоцыренова - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимической токсикологии и фармакологии.

Ekaterina G. Batotsyrenova - MD, PhD Biol, Leading Research Associate, Laboratory of Biochemical Toxicology and Pharmacology.

КашуроВ. А.KashuroV. A.

Вадим А. Кашуро - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией биохимической токсикологии и фармакологии.

Санкт-Петербург

Vadim A. Kashuro - MD, PhD, DSc, Head Laboratory of Biochemical Toxicology and Pharmacology.

РожкоМ. А.RozhkoM. A.

Михаил А. Рожко - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник.

Санкт-Петербург

Mikhail A. Rozhko - MD, PhD Biol, Leading Research Associate.

Saint Petersburg

ФГБУН Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентстваРоссияInstitute of Toxicology of the Federal Medico-Biological AgencyRussian Federation201914122019936570Copyright © Лапина Н.В., Стосман К.И., Мелихова М.В., Вакуненкова О.А., Батоцыренова Е.Г., Кашуро В.А., Рожко М.А., 20192019Лапина Н.В., Стосман К.И., Мелихова М.В., Вакуненкова О.А., Батоцыренова Е.Г., Кашуро В.А., Рожко М.А.Lapina N.V., Stosman K.I., Melikhova M.V., Vakunenkova O.A., Batotsyrenova E.G., Kashuro V.A., Rozhko M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/675Актуальность

Актуальность. Ингибирование рецептора фактора роста фибробластов 2 типа (ФРФР2) представляется целесообразным у больных с опухолями, экспрессирующими или амплифицирующими ФРФР2. Токсичность аллостерических ингибиторов ФРФР2 ранее не изучалась.

Цель исследования

Цель исследования. Оценка токсичности противоопухолевого препарата алофаниб (RPT835), аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа (ФРФР2), в стандартных экспериментальных моделях in vivo на грызунах и негрызунах.

Материалы и методы

Материалы и методы. Общетоксическое действие препарата было изучено в остром и хроническом эксперименте на беспородных животных (крысах и кроликах) обоего пола. Экспериментальное исследование было проведено в соответствии с этическими принципами обращения с лабораторными животными.

Результаты

Результаты. Предположение о том, что ингибирование только одного рецептора ФРФР2 обеспечит низкий уровень токсичности, подтвердилось. Установлено, что алофаниб относится к 4 классу малотоксичных химических веществ по классификации степени опасности токсического действия лекарственных средств и к малоопасным лекарственным препаратам по величине индекса широты терапевтического действия, а также к 3 классу (малотоксичный лекарственный препарат) в соответствии с классом опасности для клинического применения. Алофаниб не оказывает аллергизирующего и иммунотоксичного действия и не обладает пирогенными свойствами. Увеличение уровня фосфатов (класс-специфического нежелательного явления ФРФР ингибиторов) было статистически достоверным, но маловыраженным. В исследовании отмечен такой побочный эффект как угнетение сперматогенеза.

Заключение

Заключение. Алофаниб относится к классам малоопасным и малотоксичных химических веществ и может изучаться в клиническом исследовании.

Background

Background. Inhibition of fibroblast growth factor receptor type 2 (FGFR2) appears to be appropriate in patients with tumors expressing or amplifying FGFR2. The toxicity of allosteric FGFR2 inhibitors has not been previously studied.

Purpose

Purpose. Evaluation of the toxicity of the anticancer drug alofanib (RPT835), allosteric inhibitor of fibroblast growth factor receptor 2 type (FGFR2), in standard experimental in-vivo models in rodents and non-rodents.

Material and methods

Material and methods. The general toxic effect of the alofanib was studied in an acute and chronic experiment on outbred animals (rats and rabbits) of both sexes. An experimental study was conducted in accordance with the ethical principles of handling laboratory animals.

Results

Results. The assumption that inhibition of FGFR2 provides a low level of toxicity has been proved. It was established that alofanib belongs to the 4 class of low-toxic chemical substances according to the classification of hazard levels of toxic effects of drugs and to the low-risk drugs by the value of the index of the therapeutic action, as well as to the 3 class (low-toxic drugs) according to the class of hazards for clinical application. Alofanib doesn»t cause allergenic and immunotoxic effects as well as doesn»t have pyrogenic properties. Increase of phosphates level (class-specific adverse effect of FGFR2 inhibitors) was statistically significant but less evident. During the study was noticed such an adverse effect as inhibition of spermatogenesis.

Conclusion

Conclusion. Alofanib belongs to the classes of low-hazard and low-toxic chemicals and can be studied in a clinical study.

доклинические исследованиятоксичностьтаргетная терапия ракаалофанибрецептор фактора роста фибробластов 2 типаpreclinical studiestoxicitytarget therapy of canceralofanibfibroblast growth factor receptorReferencesImyanitov EN, Demidova IA, Gordiev MG, Filipenko ML, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol Diagn Ther. 2016 Aug;20 (4):401-406.Imyanitov EN, Demidova IA, Gordiev MG, Filipenko ML, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol Diagn Ther. 2016 Aug;20 (4):401-406.Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К. с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 273-288Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К. с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 273-288Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В., Сафина С.З. с соавт. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019;9 (2):45-52.Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В., Сафина С.З. с соавт. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019;9 (2):45-52.Demidova I, Grinevich V, Avdalian A, Imyanitov E, et al. Detection of ALK rearrangements in 4002 Russian patients: The utility of different diagnostic approaches. Lung Cancer. 2017 Jan;103:17 -23.Demidova I, Grinevich V, Avdalian A, Imyanitov E, et al. Detection of ALK rearrangements in 4002 Russian patients: The utility of different diagnostic approaches. Lung Cancer. 2017 Jan;103:17 -23.Tsimafeyeu I, Khasanova A, Stepanova E, Gordiev M, Khochenkov D, Naumova A, Varlamov I, Snegovoy A, Demidov L. FGFR2 overexpression predicts survival outcome in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. Clin Transl Oncol. 2017 Feb;19 (2):265-268.Tsimafeyeu I, Khasanova A, Stepanova E, Gordiev M, Khochenkov D, Naumova A, Varlamov I, Snegovoy A, Demidov L. FGFR2 overexpression predicts survival outcome in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. Clin Transl Oncol. 2017 Feb;19 (2):265-268.Tsimafeyeu I, Daeyaert F, Joos JB, Van Aken K, et al. Molecular modeling, de novo design and synthesis of a novel, extracellular binding fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor alofanib (RPT835). Medicinal Chemistry, 2016, 12, 1-15.Tsimafeyeu I, Daeyaert F, Joos JB, Van Aken K, et al. Molecular modeling, de novo design and synthesis of a novel, extracellular binding fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor alofanib (RPT835). Medicinal Chemistry, 2016, 12, 1-15.Хоченков Д. А., Степанова Е. В. Антиангиогенная активность Алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора 2-го типа фактора роста фибробластов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015, 2015.-N 7.-С. 96-100.Хоченков Д. А., Степанова Е. В. Антиангиогенная активность Алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора 2-го типа фактора роста фибробластов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015, 2015.-N 7.-С. 96-100.Tsimafeyeu I, Ludes-Meyers J, Stepanova E, Daeyaert F, Kochenkov D, Joose JB, Solomko E, Van Akene K, Peretolchina N, Yin W, Ryabaya O, Byakhov M, Tjulandin S. Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumor models. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:20 - 8.Tsimafeyeu I, Ludes-Meyers J, Stepanova E, Daeyaert F, Kochenkov D, Joose JB, Solomko E, Van Akene K, Peretolchina N, Yin W, Ryabaya O, Byakhov M, Tjulandin S. Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumor models. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:20 - 8.Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных, (FELASA), 2010Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных, (FELASA), 2010Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.Государственная фармакопея Российской федерации, XIII издание, ч. 1, 2016).Государственная фармакопея Российской федерации, XIII издание, ч. 1, 2016).Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения, Химико-фармацевтический журнал, Т. 37, № 3, 2003.Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения, Химико-фармацевтический журнал, Т. 37, № 3, 2003.Tsimafeyeu I, Bratslavsky G. Fibroblast growth factor receptor1 as a target for the therapy of renal cell carcinoma. Oncology. 2015;88 (6):321-31.Tsimafeyeu I, Bratslavsky G. Fibroblast growth factor receptor1 as a target for the therapy of renal cell carcinoma. Oncology. 2015;88 (6):321-31.Tyulyandina A, Harrison D, Yin W, Stepanova E, et al. Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies. Invest New Drugs. 2017 Apr;35 (2):127 - 133.Tyulyandina A, Harrison D, Yin W, Stepanova E, et al. Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies. Invest New Drugs. 2017 Apr;35 (2):127 - 133.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.