tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-0-0-0-tumors-629Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSОценка токсичности и эффективности терапии комбинацией FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки в РФ: первые результаты многоцентрового ретроспективного исследованияToxicity and efficacy of FOLFIRI regimen and aflibercept combination in metastatic colorectal cancer: first results of a Russian multicenter retrospective studyФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Михаил Ю. Федянин - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии.

Москва

Mikhail Yu. Fedyanin - MD, PhD, DSc, senior research fellow, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy.

Moscow

fedianinmu@mail.ruВладимироваЛ. Ю.VladimirovaL. Yu.

Любовь Ю. Владимирова - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела лекарственного лечения опухолей.

Ростов-на-Дону

Lyubov Yu. Vladimirova - MD, PhD, DSc, Prof., head of the Division of Anti-cancer Chemotherapy.

Rostov-on-Don

ЧубенкоВ. А.ChubenkoV. A.

Вячеслав А. Чубенко - кандидат медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии

Vyacheslav A. Chubenko - MD, PhD, Head of the Department of Chemotherapy

ЗагорскаяЛ. А.ZagorskayaL. A.

Людмила А. Загорская - врач-онколог отделения химиотерапии

Lyudmila A. Zagorskaya - oncologist, Department of Chemotherapy

БеляеваА. В.BelyayevaA. V.

Анна В. Беляева - врач-онколог отделения химиотерапии

Anna. V. Belyayeva - oncologist, Department of Chemotherapy

БолотинаЛ. В.BolotinaL. V.

Лариса В. Болотина - доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии.

Москва

Larisa V. Bolotina - MD, PhD, DSc, Head of the Department of Chemotherapy

МоисеенкоФ. В.MoiseyenkoF. V.

Федор В. Моисеенко - доктор медицинских наук, заведующий онкологического химиотерапевтического (противоопухолевой лекарственной терапии) отделения биотерапии

Fyodor V. Moiseyenko - MD, PhD, DSc, Head of the Anti-cancer Chemotherapy (antitumor pharmacological therapy) Department of Biotherapy

ФахрутдиноваО. Л.FakhrutdinovaO. L.

Ольга Л. Фахрутдинова - кандидат медицинских наук, врач-онколог

Olga L. Fakhrutdinova - MD, PhD, oncologist

БелухинС. А.BelukhinS. A.

Сергей А. Белухин

Sergey A. Belukhin

ЖабинаА. С.ZhabinaA. S.

Альбина С. Жабина - кандидат медицинских наук, врач отделения биотерапии

Albina S. Zhabina - MD, PhD, oncologist, Department of Biotherapy

ХаликоваЛ. В.KhalikovaL. V.

Лариса В. Халикова

Larisa V. Khalikova

МоисеенкоВ. М.MoiseyenkoV. M.

Владимир М. Моисеенко - доктор медицинских наук, профессор, директор

Vladimir M. Moiseyenko - MD, PhD, DSc, Prof., Director of the state budgetary healthcare institution

МещеряковА. А.MeshcheryakovA. A.

Андрей А. Мещеряков - доктор медицинских наук, исполняющий обязанности заведующего отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей.

Москва

Andrey A. Meshcheryakov - MD, PhD, DSc, Acting Head of the Department of Chemotherapy and Integrated Anti-cancer Treatment.

Moscow

АртамоноваЕ. В.ArtamonovaE. V.

Елена В. Артамонова - доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии.

Москва

Elena V. Artamonova - MD, PhD, DSc, Head of the Department of Chemotherapy.

Moscow

ПокатаевИ. А.PokatayevI. A.

Илья А. Покатаев - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии.

Москва

Ilya A. Pokatayev - MD, PhD, senior research fellow, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy.

Moscow

ХасановаА. И.KhasanovaA. I.

Альфия И. Хасанова

Казань

Alfiya I. Khasanova

Kazan

БелоноговА. В.BelonogovA. V.

Александр В. Белоногов

Москва

Aleksandr V. Belenogov

Moscow

МусаеваХ. С.MusayevaKh. S.

Хеди С. Мусаева

Чеченская Республика, Грозный

Khedi S. Musayeva

Chechen Republic, Grozny

НовиковаО. Ю.NovikovaO. Yu.

Ольга Ю. Новикова - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по лекарственной терапии.

Хабаровский край, Хабаровск

Olga Yu. Novikova - MD, PhD, Deputy Chief Physician on Pharmacotherapy.

Khabarovsk Krai, Khabarovsk

СтрадаеваИ. Ю.StradayevaI. Yu.

Ирина Ю. Страдаева - заведующая химиотерапевтическим отделением № 9.

Балашиха

Irina Yu. Stradayeva - Head of Chemotherapy Department No. 9

Balashikha

ПоповаИ. Л.PopovaI. L.

Санкт-Петербург

Moscow

МухаметшинаГ. З.MukhametshinaG. Z.

Казань

Kazan

ОрловаР. В.OrlovaR. V.

Санкт-Петербург

Moscow

ЭрдниевС. П.ErdnievS. P.

Санкт-Петербург

Moscow

ИвановаА. К.IvanovaA. K.

Санкт-Петербург

Moscow

АндросоваА. В.AndrosovaA. V.

Санкт-Петербург

Moscow

ФеоктистоваП. С.FeoktistovaP. S.

Салехард

Salekhard

КузьминаЕ. С.KuzminaYe. S.

Тула

Tula

КарабинаЕ. С.KarabinaYe. V.

Тула

Tula

НекрасоваО. В.NekrasovaO. V.

Тюмень

Tyumen

ШерстневВ. М.SherstnevV. M.

Москва

Moscow

МищенкоА. А.MishchenkoA. A.

Владивосток

Vladivostok

МуковаЛ. А.MukovaL. A.

Нальчик

Nalchik

КертиевБ. Х.KertievB. Kh.

Нальчик

Nalchik

КосарьГ. И.KosarG. I.

Волгодонск

Volgodonsk

ОсодоеваС. Н.OsodoyevaS. N.

Улан-Удэ

Ulan-Ude

КацА. И.KatzA. I.

Биробиджан

Birobidzhan

МалинаР. Р.MalinaR. R.

Биробиджан

Birobidzhan

ТрякинА. А.TryakinA. A.

Москва

Moscow

ТюляндинС. А.TyulyandinS. A.

Москва

Moscow

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт онкологии» Минздрава РоссииРоссияRostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationГБУЗ Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)РоссияSaint Petersburg Clinical Applied Research Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)Russian FederationМосковский научно-исследовательский онкологический института им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РоссииРоссияP.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики Татарстан»РоссияTatarstan Regional Clinical Cancer Center of the Ministry of Health of the Republic of TatarstanRussian FederationКлиника МЕДСИРоссияMEDSI clinicRussian FederationГБУ Республиканский онкологический диспансерРоссияRepublican Cancer Center, Chechen RepublicRussian FederationГУЗ Краевой клинический центр онкологииРоссияTerritorial Clinical Center of OncologyRussian FederationГБУЗ МО Московский Областной Онкологический ДиспансерРоссияMoscow Oblast Cancer CenterRussian FederationСПб ГБУЗ Городской клинический онкологический диспансерРоссияSaint Petersburg City Clinical Oncology DispensaryRussian FederationГАУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики ТатарстанРоссияTatarstan Regional Clinical Cancer Center of the Ministry of Health of the Republic of TatarstanRussian FederationСПб ГБУЗ Городской клинический онкологический диспансер; ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университетРоссияSaint Petersburg City Clinical Oncology DispensaryRussian FederationГБУЗ Салехардская окружная клиническая больницаРоссияSalekhard District Clinical HospitalRussian FederationГУЗ Тульский областной онкодиспансерРоссияTula Oblast Cancer CenterRussian FederationГАУЗ МКМЦ ТО Медицинский городРоссияMultidisciplinary clinical medical center “Meditsinsky Gorod“Russian FederationГБУЗ Онкологический диспансер №5 Департамента Здравоохранения города МосквыРоссияCancer Center No. 5 of the Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУЗ Приморский краевой онкологический диспансерРоссияPrimorsky Krai Cancer CenterRussian FederationГБУЗ «Онкологический диспансер» МЗ КБРРоссияCancer Center of the Ministry of Health of the Kabardino-Balkar RepublicRussian FederationГБУ Ростовской области «Онкодиспансер»РоссияThe state budgetary institution Rostov Oblast Cancer CenterRussian FederationГБУЗ Бурятский Республиканский клинический онкологический диспансерРоссияRepublican Clinical Cancer Center of BuryatiaRussian FederationОГБУЗ «Онкологический диспансер»РоссияCancer CenterRussian FederationОГБУЗ Онкологический диспансерРоссияCancer CenterRussian Federation201917062019925363Copyright © Федянин М.Ю., Владимирова Л.Ю., Чубенко В.А., Загорская Л.А., Беляева А.В., Болотина Л.В., Моисеенко Ф.В., Фахрутдинова О.Л., Белухин С.А., Жабина А.С., Халикова Л.В., Моисеенко В.М., Мещеряков А.А., Артамонова Е.В., Покатаев И.А., Хасанова А.И., Белоногов А.В., Мусаева Х.С., Новикова О.Ю., Страдаева И.Ю., Попова И.Л., Мухаметшина Г.З., Орлова Р.В., Эрдниев С.П., Иванова А.К., Андросова А.В., Феоктистова П.С., Кузьмина Е.С., Карабина Е.С., Некрасова О.В., Шерстнев В.М., Мищенко А.А., Мукова Л.А., Кертиев Б.Х., Косарь Г.И., Осодоева С.Н., Кац А.И., Малина Р.Р., Трякин А.А., Тюляндин С.А., 20192019Федянин М.Ю., Владимирова Л.Ю., Чубенко В.А., Загорская Л.А., Беляева А.В., Болотина Л.В., Моисеенко Ф.В., Фахрутдинова О.Л., Белухин С.А., Жабина А.С., Халикова Л.В., Моисеенко В.М., Мещеряков А.А., Артамонова Е.В., Покатаев И.А., Хасанова А.И., Белоногов А.В., Мусаева Х.С., Новикова О.Ю., Страдаева И.Ю., Попова И.Л., Мухаметшина Г.З., Орлова Р.В., Эрдниев С.П., Иванова А.К., Андросова А.В., Феоктистова П.С., Кузьмина Е.С., Карабина Е.С., Некрасова О.В., Шерстнев В.М., Мищенко А.А., Мукова Л.А., Кертиев Б.Х., Косарь Г.И., Осодоева С.Н., Кац А.И., Малина Р.Р., Трякин А.А., Тюляндин С.А.Fedyanin M.Y., Vladimirova L.Y., Chubenko V.A., Zagorskaya L.A., Belyayeva A.V., Bolotina L.V., Moiseyenko F.V., Fakhrutdinova O.L., Belukhin S.A., Zhabina A.S., Khalikova L.V., Moiseyenko V.M., Meshcheryakov A.A., Artamonova E.V., Pokatayev I.A., Khasanova A.I., Belonogov A.V., Musayeva K.S., Novikova O.Y., Stradayeva I.Y., Popova I.L., Mukhametshina G.Z., Orlova R.V., Erdniev S.P., Ivanova A.K., Androsova A.V., Feoktistova P.S., Kuzmina Y.S., Karabina Y.V., Nekrasova O.V., Sherstnev V.M., Mishchenko A.A., Mukova L.A., Kertiev B.K., Kosar G.I., Osodoyeva S.N., Katz A.I., Malina R.R., Tryakin A.A., Tyulyandin S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/629Цель исследования

Цель исследования. Оценить частоту развития и тяжесть нежелательных явлений; изучить клинические факторы, ассоциированные с развитием негематологической токсичности 3-4 степени; оценить непосредственную эффективность выживаемость без прогрессирования при применении комбинации FOLFIRI с афлиберцептом в РФ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 20 клиник 15 регионов РФ. Статистическая гипотеза отсутствовала. В качестве основного критерия эффективности рассматривалась выживаемость без прогрессирования. Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).

Результаты

Результаты. Режим FOLFIRI афлиберцепт был назначен у 264 пациентов. Среднее число составило 6 (от 1 до 29). В связи с токсичностью доза афлиберцепта в процессе терапии была редуцирована у 10,1% пациентов, задержали очередное введение афлиберцепта — у 11,4%; отсрочка и редукция доз химиопрепаратов в режиме FOLFIRI описана у 20,1 %. Частота объективных эффектов составила 20,3%. Во второй линии терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев (95% ДИ 5,3-6,6 месяцев). Нежелательные явления любой степени зарегистрированы у 72 % пациентов и чаще были ограничены 1-2 степенью (62,1%). Негематологические осложнения развились у 64% (3-4 степень — у 17,9%). Гематологические осложнения представлены только у 17,9 % пациентов. По результатам многофакторного анализа лекарственная терапия по поводу сопутствующей патологии (ОШ 1,98, 95%ДИ 1,04-3,78, р=0,037) и число линий терапии (ОШ 1,5, 95%ДИ 1,06-2,11, р=0,02), предшествующих афлиберцепту, явились независимыми предсказывающими факторами развития нежелательных явлений негематологического профиля 3-4 степени.

Выводы

Выводы. Частота объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования и частота отмены афлиберцепта в связи с токсическими реакциями при применении комбинации FOLFIRI + афлиберцепт во второй линии среди пациентов в РФ аналогична результатам исследования VELOUR. Сопутствующая патология, требующая медикаментозной коррекции, и число линий терапии предшествующих афлиберцепту, по-видимому, являются факторами риска развития негематологических явлений 3-4 степени.

Purpose

Purpose. To assess the incidence and severity of adverse events; to explore clinical factors associated with grade 3–4 non-hematologic toxicity; to assess the immediate efficacy and progression-free survival during treatment with the FOLFIRI regimen in combination with aflibercept in Russia.

Materials and Methods

Materials and Methods. A retrospective multicenter study has been conducted with data collected from 20 clinics in 15 regions of Russia. There was no statistical hypothesis. Progression-free survival was the main efficacy criterion. The statistical analysis was performed using IBM SPPS Statistics v. 20 software.

Results

Results. FOLFIRI and Aflibercept combination was administered to 264 patients. The mean number of treatment cycles was 6 (1 to 29). The toxicity of aflibercept was addressed by dose reduction and dosing delay in 10.1 % and 11.4 % of patients, respectively, and dose reductions and dosing delays in any of FOLIFRI components were reported in 20.1 % of participants. The objective response rate was 20.3 %. The median progression-free survival in patients receiving second-line treatment was 6 months (95 % CI: 5.3–6.6 months). Seventy-two percent of patients experienced any grade of adverse events most of which were limited to grade 1–2 (62.1 %). Non-hematologic toxicity was reported in 64 % of patients (grade 3–4 in 17.9 %). Hematologic events were detected in only 17.9 % of patients. Multifactorial analysis has shown that drug therapy for concomitant diseases (OR 1.98, 95 % CI: 1.04–3.78, p = 0.037) and the number of chemotherapy lines prior to aflibercept (ОR 1.5, 95 % CI: 1.06–2.11, p = 0.02) were independent predictors of grade 3–4 non-hematologic toxicity.

Conclusions

Conclusions. Objective response rate, progression-free survival, and frequency of toxicity-related aflibercept discontinuations in the Russian study with patients receiving aflibercept in combination with FOLFIRI regimen as a second-line treatment has shown the results that were comparable with VELOUR study. Comorbidities requiring drug treatment and the number of prior chemotherapy lines appear to be risk factors for grade 3–4 nonhematological toxicity events. 

рак толстой кишкихимиотерапияафлиберцептпопуляционное исследованиеcolorectal cancerchemotherapyafliberceptpopulation study. Colorectal cancerchemotherapyafliberceptpopulation studyReferencesVan Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30 (28):3499-506.Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30 (28):3499–506.Riechelmann R, Srimuninnimit V, Kavan P. Aflibercept plus FOLFIRI for 2nd line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Long-term safety observation from the global aflibercept safety and quality-of-life (QoL) program (ASQoP). Annals of Oncology (2016) 27 (6): 149-206.Riechelmann R, Srimuninnimit V, Kavan P. Aflibercept plus FOLFIRI for 2nd line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Long-term safety observation from the global aflibercept safety and quality-of-life (QoL) program (ASQoP). Annals of Oncology (2016) 27 (6): 149–206.Pastorino A, Di Bartolomeo M, Maiello E, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI in the Real-life Setting: Safety and Quality of Life Data From the Italian Patient Cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program Study. Clin Colorectal Cancer. 2018 Sep;17 (3):e457-e470.Pastorino A, Di Bartolomeo M, Maiello E, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI in the Real-life Setting: Safety and Quality of Life Data From the Italian Patient Cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program Study. Clin Colorectal Cancer. 2018 Sep;17 (3):e457 e470.Montes AF, Lago NM, Rua MC, et al. Efficacy and safety of FOLFIRI/ aflibercept in second-line treatment of metastatic colorectal cancer in a real-world population: Prognostic and predictive markers. Cancer Medicine. 2018;1-8.Montes AF, Lago NM, Rúa MC, et al. Efficacy and safety of FOLFIRI / aflibercept in second-line treatment of metastatic colorectal cancer in a real-world population: Prognostic and predictive markers. Cancer Medicine. 2018;1–8.Hofheinz R, Thaler J, Von Moos R, et al. Quality of life (QoL) and therapy management in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated with FOLFIRI and aflibercept in Germany, Switzerland, and Austria (GSA): Interim results of the noninterventional QoLiTrap-study. Journal of Clinical Oncology 34, no. 4_suppl (February 12016) 681-681.Hofheinz R, Thaler J, Von Moos R, et al. Quality of life (QoL) and therapy management in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated with FOLFIRI and aflibercept in Germany, Switzerland, and Austria (GSA): Interim results of the noninterventional QoLiTrap-study. Journal of Clinical Oncology 34, no. 4_suppl (February 1 2016) 681–681.Hofheinz RD, Derigs H, Piringer G, et al. Interim analysis of the non-interventional study QoLiTrap (AIO-LQ-0113) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with aflibercept (AFL) + FOLFIRI: Efficacy according to age group <65 and >65 years. Annals of Oncology. 2018;29 (suppl_8).Hofheinz RD, Derigs H, Piringer G, et al. Interim analysis of the non-interventional study QoLiTrap (AIO-LQ-0113) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with aflibercept (AFL) + FOLFIRI: Efficacy according to age group ≤65 and >65 years. Annals of Oncology. 2018;29 (suppl_8).Ivanova JI, Saverno KR, Sung J, et al. Real-world treatment patterns and effectiveness among patients with metastatic colorectal cancer treated with ziv-aflibercept in community oncology practices in the USA. Med Oncol. 2017 Nov 4;34 (12):193.Ivanova JI, Saverno KR, Sung J, et al. Real-world treatment patterns and effectiveness among patients with metastatic colorectal cancer treated with ziv-aflibercept in community oncology practices in the USA. Med Oncol. 2017 Nov 4;34 (12):193.Pentheroudakis G, Kotoula V, Koliou GA, et al. AMALTHEA: Prospective, Single-Arm Study of the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Evaluating Efficacy and Safety of First-Line FOLFIRI + Aflibercept for 6 Months Followed by Aflibercept Maintenance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018 Dec;17 (4):e631-e637.Pentheroudakis G, Kotoula V, Koliou GA, et al. AMALTHEA: Prospective, Single-Arm Study of the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Evaluating Efficacy and Safety of First-Line FOLFIRI + Aflibercept for 6 Months Followed by Aflibercept Maintenance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018 Dec;17 (4):e631 e637.Carola C, Ghiringhelli F, Kim S, et al. FOLFIRI3-aflibercept in previously treated patients with metastatic colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2018 Sep 14; 9 (5): 110-118.Carola C, Ghiringhelli F, Kim S, et al. FOLFIRI3 aflibercept in previously treated patients with metastatic colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2018 Sep 14; 9 (5): 110–118.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.