tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncowebtumors-293Research ArticleСтатьиТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ АНТИ – EGFR МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ В ЛЕЧЕНИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКАВладимироваЛ. Ю.VladimirovaL. U.

Владимирова  Любовь Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор,  руководитель отдела лекарственного лечения опухолей

vlu@aaanet.ruАбрамоваН. А.AbramovaN. A.

Абрамова Наталия Александровна  – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей

pylulkin@mail.ruСторожаковаА. Э.StorozhakovaA.

Сторожакова Анна Эдуардовна  – кандидат медицинских наук, врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1

maymur@list.ruРоссийский научно-исследовательский онкологический институтRussian Federation20161811201604s18791Copyright © Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., 20162016Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э.Vladimirova L.U., Abramova N.A., Storozhakova A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/293

Значительно расширились возможности лекарственной терапии метастатического колоректального рака (мКРР) после внедрения в клиническую практику таргетных препаратов. Наибольшее значение для определения тактики лекарственного лечения мКРР имеет определение мутации генов RAS: их отсутствие является основным предиктором эффекта анти-EGFR терапии.  Обсуждаются  вопросы  влияния  других мутаций, помимо  RAS, различных клинических факторов на эффективность и безопасность лечения, целесообразности удаления метастазов, последовательности и длительности применения противоопухолевых агентов. Анализ рандомизированных исследований последних лет позволяет ответить на некоторые из них.

Предпочтительно применение блокаторов EGFR в 1-й линии в сочетании с химиотерапией, но применение их во 2-й линии терапии также способствует улучшению результатов лечения. Панитумумаб и цетуксимаб имеют равную эффективность и идентичный спектр токсичности. Эффективность  сочетания FOLFOX и FOLFIRI с блокаторами EGFR также схожа. Удаление метастазов в печень после лекарственной терапии с блокаторами EGFR достоверно увеличивает показатели общей выживаемости (ОВ). Продолженная  терапия блокаторами  EGFR со сменой химиотерапии после прогрессирования способствует увеличению ОВ. Наличие мутации ВRAF ассоциируется с неблагоприятным прогнозом независимо от статуса RAS и варианта лекарственной терапии. Нет достоверных данных о клиническом выигрыше от назначения блокаторов EGFR в дополнение к химиотерапии у пациентов старше 75 лет.

Наш опыт применения моноклональных антител к EGFR у 107 пациентов в 1–4 терапии линии по поводу мКРР согласуется с результатами приведенных исследований. Начало терапии блокаторами EGFR как на ранних, так и на более поздних этапах лечения мКРР с диким типом RAS обеспечивало удовлетворительные показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Удаление метастазов после лекарственной терапии приводило к достоверному увеличению показателей ОВ. Продолженная терапия блокаторами EGFR со сменой линии химиотерапии после прогрессировании процесса также способствовала увеличению показателей ОВ, дальнейшее изучение данного подхода представляется целесообразным.

метастатический колоректальный ракдикий тип RASблокаторы EGFRReferencesБеляева А. В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: автореф. дис. канд. мед. наук.– Санкт-Петербург, 2012.– 23 с.Беляева А. В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: автореф. дис. канд. мед. наук.– Санкт-Петербург, 2012.– 23 с.Jemal A. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin.– 2011.– Vol. 2.– № 61.– Р. 69–90.Jemal A. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin.– 2011.– Vol. 2.– № 61.– Р. 69–90.Herbst, RS, Shin, DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy. Cancer. 2002;94:1593–1611.Herbst, RS, Shin, DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy. Cancer. 2002;94:1593–1611.Amado R., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634.Amado R., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634.Lin AY, Buckley NS, Lu AT, Kouzminova NB, Salpeter SR. Effect of KRAS mutational status in advanced colorectal cancer on the outcomes of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: a systematic review and meta-analysis. Clin. Colorectal Cancer.2011;10:63–69.Lin AY, Buckley NS, Lu AT, Kouzminova NB, Salpeter SR. Effect of KRAS mutational status in advanced colorectal cancer on the outcomes of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: a systematic review and meta-analysis. Clin. Colorectal Cancer.2011;10:63–69.Douillard J. Y., Kelly S. Oliner, Salvatore Siena et al. Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013;369:1023–1034.Douillard J. Y., Kelly S. Oliner, Salvatore Siena et al. Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013;369:1023–1034.Кит О. И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспективы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. 23. № 3. С. 65–71.Кит О. И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспективы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. 23. № 3. С. 65–71.Allegra C. J., Jessup J. M., Somerfield M. R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 12. P. 2091–2096.Allegra C. J., Jessup J. M., Somerfield M. R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 12. P. 2091–2096.Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy- refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–64.Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy- refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–64.Abramova N., Vladimirova L., Kit O. Monoclonal antibodies against EGFR-receptors in metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment: comparative tolerability and efficacy of Panitumumab (P) and Cetuximab(C). 2014 ASCO Annual Meeting. Abstr. 1070.Abramova N., Vladimirova L., Kit O. Monoclonal antibodies against EGFR-receptors in metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment: comparative tolerability and efficacy of Panitumumab (P) and Cetuximab(C). 2014 ASCO Annual Meeting. Abstr. 1070.Price T, Peeters M, Kim TW, et al. ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). The European Cancer Congress 2013, Sep 29. Abstr. 18.Price T, Peeters M, Kim TW, et al. ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). The European Cancer Congress 2013, Sep 29. Abstr. 18.Karthaus M. et al. Impact of Tumour RAS/BRAF status on efficacy of first-line panitumumab + FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4); iv188 (poster 549P).Karthaus M. et al. Impact of Tumour RAS/BRAF status on efficacy of first-line panitumumab + FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4); iv188 (poster 549P).Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Updated analysis of KRAS/ NRAS and BRAF mutations in study 20050181 of panitumumab (pmab) + FOLFIRI for 2nd-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl.). Abstract 3568.Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Updated analysis of KRAS/ NRAS and BRAF mutations in study 20050181 of panitumumab (pmab) + FOLFIRI for 2nd-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl.). Abstract 3568.Köhne CH, Hofheinz R, Mineur L, et al. First-line panitumumab plus irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65–72).Köhne CH, Hofheinz R, Mineur L, et al. First-line panitumumab plus irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65–72).Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(7):1346–1355. doi: 10.1093/annonc/mdu141.Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(7):1346–1355. doi: 10.1093/annonc/mdu141.Douillard J, Siena S, Cassidy J et al. Randomized Phase 3 Study of Panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 Alone as First-line Treatment in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: the PRIME Trial. Eur J Cancer 2009; 7(3 suppl): 10LBA.Douillard J, Siena S, Cassidy J et al. Randomized Phase 3 Study of Panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 Alone as First-line Treatment in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: the PRIME Trial. Eur J Cancer 2009; 7(3 suppl): 10LBA.Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren et al. Randomized Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients With KRAS Wild- Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases. J Clin Oncol 2013; V.31 16 june 1.Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren et al. Randomized Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients With KRAS Wild- Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases. J Clin Oncol 2013; V.31 16 june 1.G. Folprecht1, T. Gruenberger, W. Bechstein et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Annals of Oncology 25: 1018–1025, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu088 Published online 27 February 2014.G. Folprecht1, T. Gruenberger, W. Bechstein et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Annals of Oncology 25: 1018–1025, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu088 Published online 27 February 2014.Gunnar Folprecht, Thomas Gruenberger, Wolf O Bechstein et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial Lancet Oncol 2010; 11: 38–47.Gunnar Folprecht, Thomas Gruenberger, Wolf O Bechstein et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial Lancet Oncol 2010; 11: 38–47.Abad A, Massuti B, Gr valos C, Escudero P et al. Phase II trial of panitumumab plus FOLFOX4 or FOLFIRI in subjects with KRAS wild-type colorectal cancer and liver-limited disease: the PLANET study. J Clin Oncol 2014;32(Suppl.). Abstract 3560.Abad A, Massuti B, Gr valos C, Escudero P et al. Phase II trial of panitumumab plus FOLFOX4 or FOLFIRI in subjects with KRAS wild-type colorectal cancer and liver-limited disease: the PLANET study. J Clin Oncol 2014;32(Suppl.). Abstract 3560.Кит О. И., Владимирова Л. Ю., Абрамова Н. А. и соавт. «Применение моноклональных антител-блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака с хирургическим удалением метастазов и без него». Российский онкологический журнал № 21 (1–2), 2016, стр. 66–71.Кит О. И., Владимирова Л. Ю., Абрамова Н. А. и соавт. «Применение моноклональных антител-блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака с хирургическим удалением метастазов и без него». Российский онкологический журнал № 21 (1–2), 2016, стр. 66–71.Peeters M. et al. Tumour shrinkage and response outcomes during second-line panitumumab + FOLFIRI treatment Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4): iv187–iv188 (poster 548P).Peeters M. et al. Tumour shrinkage and response outcomes during second-line panitumumab + FOLFIRI treatment Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4): iv187–iv188 (poster 548P).Кит О. И., Л. Ю. Владимирова, Н. А. Абрамова и соавт. Опыт применения моноклональных антител – блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака. Фарматека № 18(311)2015, С. 24–28.Кит О. И., Л. Ю. Владимирова, Н. А. Абрамова и соавт. Опыт применения моноклональных антител – блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака. Фарматека № 18(311)2015, С. 24–28.Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/ NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first- line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. 2013 European Cancer Congress. Abstract 17.Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/ NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first- line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. 2013 European Cancer Congress. Abstract 17.Cascinu Stefano, Rosati Gerardo, Nasti Guglielmo et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/ third line therapy (irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 followed by irinotecan/cetuximab in K-RAS wt metastatic colorectal cancer (mCC) patients refractory to FOLFIRI/Bevacizumab. Eur. J. of Cancer, Vol.51, sup. S3 S329 (Abstr. Book ECCO-ESMO 2015).Cascinu Stefano, Rosati Gerardo, Nasti Guglielmo et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/ third line therapy (irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 followed by irinotecan/cetuximab in K-RAS wt metastatic colorectal cancer (mCC) patients refractory to FOLFIRI/Bevacizumab. Eur. J. of Cancer, Vol.51, sup. S3 S329 (Abstr. Book ECCO-ESMO 2015).Ciardiello F., Normanno N., Martinelli E, et al. Cetuximab beyond progression in RAS wild type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): the CAPRI-GOIM randomized phase II study of FOLFOX versus FOLFOX plus cetuximab. Ann Oncol (2015) 26 (suppl 4): iv120-iv121.Ciardiello F., Normanno N., Martinelli E, et al. Cetuximab beyond progression in RAS wild type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): the CAPRI-GOIM randomized phase II study of FOLFOX versus FOLFOX plus cetuximab. Ann Oncol (2015) 26 (suppl 4): iv120-iv121.L. Vladimirova, N. Abramova, O. Kit. Treatment for RAS wild- type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): Continuation of anti-EGFR therapy while switching chemotherapy regimen. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO). Jan 21–23, 2016, San Francisco, California, USA. Abstract N744.L. Vladimirova, N. Abramova, O. Kit. Treatment for RAS wild- type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): Continuation of anti-EGFR therapy while switching chemotherapy regimen. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO). Jan 21–23, 2016, San Francisco, California, USA. Abstract N744.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.