tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2024-020tumors-1425Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSВлияние поддерживающей терапии ингибиторами PARP после первоначального лечения на эффективность последующей терапии рака яичников: анализ методом псевдорандомизацииImpact of PARP inhibitor maintenance therapy after initial treatment on the efficacy of subsequent therapy in ovarian cancer: a propensity score matching analysishttps://orcid.org/0000-0003-4443-9974РумянцевА. А.RumyantsevА. А. 

Румянцев Алексей Александрович

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Rumyantsev Aleksei Aleksandrovich

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

alexeymma@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7313-4013ТихомироваТ. Е.TihomirovaТ.  Е.

Тихомирова Татьяна Евгеньевна

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Tikhomirova Tatyana Evgenevna

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0002-0635-9343ЦареваА. С.TsarevaА. S.

Царева Анастасия Сергеевна

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Tsareva Anastasiya Sergeevna

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0001-5912-1155ГуторовС. Л.GutorovS. L.

Гуторов Сергей Львович

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Gutorov Sergei Lvovich

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0002-2624-3030ЛудА. Н.LudА. N.

Луд Анна Николаевна

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Lud Anna Nikolaevna

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

ЧерноваА. П.ChernovaА. P.

629001 Салехард, ул. Мира, 39

39, Mira St., Salekhard 629001

https://orcid.org/0000-0001-9807-2229ТюляндинС. А.TjulandinS. A.

Тюляндин Сергей Алексеевич

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Tjulandin Sergey Alekseevich

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница»РоссияSalekhard District Clinical HospitalRussian Federation2024230120251445057Copyright © Румянцев А.А., Тихомирова Т.Е., Царева А.С., Гуторов С.Л., Луд А.Н., Чернова А.П., Тюляндин С.А., 20252025Румянцев А.А., Тихомирова Т.Е., Царева А.С., Гуторов С.Л., Луд А.Н., Чернова А.П., Тюляндин С.А.Rumyantsev А.А., Tihomirova Т.Е., Tsareva А.S., Gutorov S.L., Lud А.N., Chernova А.P., Tjulandin S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1425Введение

Введение: прогрессирование рака яичников (РЯ) на фоне проведения поддерживающей терапии ингибиторами PARP может ассоциироваться со снижением эффективности последующих линий противоопухолевой терапии, однако влияние прогрессирования РЯ на фоне поддерживающей терапии олапарибом после первоначального лечения заболевания изучено недостаточно.

Материалы и методы

Материалы и методы: в это ретроспективное исследование включались пациентки с III–IV стадиями BRCA/HRD + РЯ, проходившие первоначальное лечение в 2014–2022 гг., с подтвержденным прогрессированием опухолевого процесса после первичного лечения. Пациенты были разделены на две группы: получавшие поддерживающую терапию олапарибом после 1 линии химиотерапии (группа А — после олапариба) или не получавшие (группа Б — контрольная группа) предшествующую терапию ингибиторами PARP. Для обеспечения сбалансированности групп был использован метод «псевдорандомизации» (cardinality method, пакет MatchIT в пакете программ R) с соотношением пациенток 1:1, группы балансировались в соответствии с наличием резидуальной опухоли после первоначального лечения, длительностью бесплатинового интервала после первой линии терапии, выполнением вторичной циторедукции по поводу рецидива, назначением препаратов платины и бевацизумаба. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Результаты

Результаты: из исходной популяции пациенток, включенных в исследование (n = 259), после проведения процедуры «псевдорандомизации» сформировано две группы больных численностью по 38 человек, суммарный объем выборки исследования составил 76 пациенток. Медиана возраста составила 48 лет в группе А и 50 лет — в группе Б (p = 0,989), IV стадия опухолевого процесса была у 12 (32%) пациенток в обеих группах (p = 1,000), бесплатиновый интервал длительностью > 12 мес. был у 25 (66%) пациенток в обеих группах. При медиане наблюдения 42,8 мес. (0,6–70,1 мес.) медиана ВБП в группе прогрессирования после олапариба и в контрольной группе составила 6,9 (95% ДИ 6,2–10,6 мес.) и 12,2 (95% ДИ 9,6–21,3 мес.), соответственно (ОР 2,89; 95% ДИ 1,63–5,12; p < 0,001). Медиана общей выживаемости составила 23,2 мес. и 68,2 мес. в контрольной группе (ОР 4,15; 95% ДИ 1,62–10,6).

Заключение

Заключение: исследование демонстрирует значимое уменьшение последующей ВБП и обшей выживаемости пациенток после прогрессирования на фоне поддерживающей терапии ингибиторами PARP в первой линии лечения рака яичников и указывает на необходимость разработки отдельных подходов к лечению данной категории больных.

Introduction

Introduction: progression of advanced epithelial ovarian cancer (EOC) on olaparib may diminish the efficacy of subsequent chemotherapy in recurrent disease setting. However, the impact of progression of EOC during maintenance therapy with olaparib after frontline therapy has not been well studied.

Materials and methods

Materials and methods: this retrospective study enrolled patients of BRCA / HRD + FIGO stage III–IV EOC with confirmed progressive disease after frontline treatment treated since 2014 until 2022 who either received (arm A) or not (arm B) olaparib as maintenance therapy. To ensure the balance of the compared groups during the study propensity score matching analysis was conducted (cardinality method using MatchIT package in R) with 1:1 ratio of patients in trial arms. The groups were balanced according to the presence of residual tumor after initial treatment, the duration of platinum-free interval after the frontline therapy, secondary local therapy for recurrent disease, treatment with platinum drugs for relapse and subsequent bevacizumab. The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS).

Results

Results: the initial population consisted of 259 patients, after the matching procedure 76 patients were enrolled in the study. The median age of patients was 48 years in the arm A and 50 years in the arm B (p = 0.989), 12 (32 %) had FIGO stage IV in both arms (p = 1.000), 25 (66 %) patients in both arms had platinum-free interval ≥ 12 months. With a median follow-up of 42.8 mo. (0.6–70.1 months) median PFS was 6.9 (95 % CI 6.2–10.6 months) and 12.2 (95 % CI 9. 6–21.3 months) in arm A and B, respectively (hazard ratio [HR] 2.89; 95 % CI 1.63–5.12; p < 0.001). Median overall survival was 23.2 months. and 68.2 mo., respectively (HR 4.15; 95 % CI 1.62–10.6).

Conclusion

Conclusion: efficacy of subsequent chemotherapy is apparently reduced following progression of BRCA / HRD + EOC on maintenance olaparib therapy in frontline setting. Further trials should assess optimal approaches for these patients.

олапарибингибиторы PARPрезистентностьрак яичниковпсевдорандомизацияBRCAolaparibPARP inhibitorschemoresistanceovarian cancerpropensity-score matchingBRCAСтатья подготовлена без спонсорской поддержки.The article was prepared without sponsorship.ReferencesBanerjee S., Moore K.N., Colombo N., et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(12):1721–1731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00531-3Banerjee S., Moore K.N., Colombo N., et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(12):1721–1731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00531-3DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N., et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: The SOLO1/GOG 3004 trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2023;41(3):609–617. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01549DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N., et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: The SOLO1/GOG 3004 trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2023;41(3):609–617. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01549Wu X., Liu J., Wang J., et al. Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med 2024;30(6):1612–1621. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03003-9Wu X., Liu J., Wang J., et al. Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med 2024;30(6):1612–1621. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03003-9González-Martín A., Pothuri B., Vergote I., et al. Progression-free survival and safety at 3.5 years of follow-up: results from the randomised phase 3 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial of niraparib maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer. Eur J Cancer 2023;189:112908. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.024González-Martín A., Pothuri B., Vergote I., et al. Progression-free survival and safety at 3.5 years of follow-up: results from the randomised phase 3 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial of niraparib maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer. Eur J Cancer 2023;189:112908. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.024Monk B.J., Parkinson C., Lim M.C., et al. A randomized, phase III trial to evaluate rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer (ATHENA–MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol 2022;40(34):3952–3964. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01003Monk B.J., Parkinson C., Lim M.C., et al. A randomized, phase III trial to evaluate rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer (ATHENA–MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol 2022;40(34):3952–3964. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01003Dias M.P., Moser S.C., Ganesan S., Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(12):773–791. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00532-xDias M.P., Moser S.C., Ganesan S., Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(12):773–791. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00532-xFrenel J.S., Kim J.W., Aryal N., et al. Efficacy of subsequent chemotherapy for patients with BRCA1/2-mutated recurrent epithelial ovarian cancer progressing on olaparib versus placebo maintenance: post-hoc analyses of the SOLO2/ ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol 2022;33(10):1021–1028. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.011Frenel J.S., Kim J.W., Aryal N., et al. Efficacy of subsequent chemotherapy for patients with BRCA1/2-mutated recurrent epithelial ovarian cancer progressing on olaparib versus placebo maintenance: post-hoc analyses of the SOLO2/ ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol 2022;33(10):1021–1028. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.011Ho D.E., Imai K., King G., Stuart E.A. MatchIt: Nonparametric Preprocessing for Parametric Causal Inference. J Stat Softw 2011;42(8). https://doi.org/10.18637/jss.v042.i08Ho D.E., Imai K., King G., Stuart E.A. MatchIt: Nonparametric Preprocessing for Parametric Causal Inference. J Stat Softw 2011;42(8). https://doi.org/10.18637/jss.v042.i08Fortin S.P., Johnston S.S., Schuemie M.J. Applied comparison of large-scale propensity score matching and cardinality matching for causal inference in observational research. BMC Med Res Methodol 2021;21(1):109. https://doi.org/10.1186/s12874-021-01282-1Fortin S.P., Johnston S.S., Schuemie M.J. Applied comparison of large-scale propensity score matching and cardinality matching for causal inference in observational research. BMC Med Res Methodol 2021;21(1):109. https://doi.org/10.1186/s12874-021-01282-1Harter P., Mouret-Reynier M.A., Lorusso D., et al. Efficacy of subsequent therapies in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial according to whether disease progression occurred during or after the end of olaparib (ola) maintenance. J Clin Oncol 2023;41(16_suppl):5550–5550. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5550.Harter P., Mouret-Reynier M.A., Lorusso D., et al. Efficacy of subsequent therapies in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial according to whether disease progression occurred during or after the end of olaparib (ola) maintenance. J Clin Oncol 2023;41(16_suppl):5550–5550. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5550.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.