tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2024-013tumors-1327Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSПромежуточные результаты применения неоадъювантной иммунотерапии препаратом пролголимаб у пациентов с местнораспространенным MSI / dMMR колоректальным ракомInterim results of neoadjuvant immunotherapy with prolgolimab in patients with locally advanced MSI / dMMR colorectal cancerhttps://orcid.org/0000-0002-6008-8492ЗагидуллинаА. А.ZagidullinaA. A.

Альбина Азатовна Загидуллина

115478; Каширское шоссе, 23; 117997; ул. Островитянова, 1; Москва  

Albina Azatovna Zagidullina

115478; 23 Kashirskoe Shosse; 117997; 1 Ostrovityanova St.; Moscow

zagidullina1albina2@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7753-3081КузнецоваО. А.KuznetsovaO. A.

Олеся Алексеевна Кузнецова

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Olesya Alekseevna Kuznetsova

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5615-7806ФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Михаил Юрьевич Федянин

115478; Каширское шоссе, 23; 105203; ул. Нижняя Первомайская, 70; Москва; 108814; ул. Сосенский стан; Москва;, п. Коммунарка 8 

Mikhail Yurevich Fedyanin

115478; 23 Kashirskoe Shosse; 105203; 70, Nizhnyaya Pervomaiskaya St.; 8 Sosenskiy Stan St.; Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-9289-1247МамедлиЗ. З.MamedliZ. Z.

Заман Заурович Мамедли

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Zaman Zaurovich Mamedli

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9611-6459АлиевВ. А.AlievV. A.

Вячеслав Афандиевич Алиев

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Vyacheslav Afandievich Aliev

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0002-1148-8051ПолыновскийА. В.PolynovskiyA. V.

Андрей Владимирович Полыновский

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Andrei Vladimirovich Polynovskii

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0829-7809МалиховаО. А.MalikhovaO. A.

Ольга Александровна Малихова

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Olga Aleksandrovna Malikhova

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7025-970XКарасевИ. А.KarasevI. A.

Иван Александрович Карасёв

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Ivan Aleksandrovich Karasev

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7297-5240СтрогановаА. М.StroganovaA. M.

Анна Михайловна Строганова

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Anna Mikhailovna Stroganova

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2245-214XТрякинА. А.TryakinA. A.

Алексей Александрович Трякин

115478; Каширское шоссе, 23; Москва

Aleksei Aleksandrovich Tryakin

115478; 23 Kashirskoe Shosse; Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка» Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; National Medical and Surgical Center named after N. I. Pirogov; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka», Moscow Healthcare DepartmentRussian Federation2024210720241421928Copyright © Загидуллина А.А., Кузнецова О.А., Федянин М.Ю., Мамедли З.З., Алиев В.А., Полыновский А.В., Малихова О.А., Карасев И.А., Строганова А.М., Трякин А.А., 20242024Загидуллина А.А., Кузнецова О.А., Федянин М.Ю., Мамедли З.З., Алиев В.А., Полыновский А.В., Малихова О.А., Карасев И.А., Строганова А.М., Трякин А.А.Zagidullina A.A., Kuznetsova O.A., Fedyanin M.Y., Mamedli Z.Z., Aliev V.A., Polynovskiy A.V., Malikhova O.A., Karasev I.A., Stroganova A.M., Tryakin A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1327   Введение

   Введение: Колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости в России [1]. Стандартным подходом для лечения пациентов с местнораспространенным раком толстой кишки (мрРТК) является проведение хирургического вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией в зависимости от патоморфологической стадии. Наличие нарушения репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) / микросателлитной нестабильности (MSI) у пациентов с колоректальным раком (КРР) определяет высокую чувствительность опухоли к ингибиторам иммунных контрольных точек (ИКТ), однако они пока полноценно не интегрированы в программы комбинированного лечения мрРТК. В данном исследовании мы изучили эффективность отечественного ИКТ пролголимаба в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с мрРТК.

   Материалы и методы

   Материалы и методы: Работа представляет собой нерандомизированное открытое клиническое исследование II фазы. Критерии включения пациентов: гистологически верифицированный MSI / dMMR КРР I–III клинической стадии. Планируемое количество пациентов составило 30 человек. Пациенты получали неоадъювантную терапию пролголимабом 1 мг / кг каждые две недели в течение 6 месяцев с последующим решением вопроса о хирургическомвмешательстве. В случае отказа от хирургического лечения предполагалось продолжение системной терапии до 12 месяцев. Первичной конечной точкой был показатель полного патоморфологического и длительного клинического ответа (pCR + cCR). Вторичные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО), выраженный патологический ответ (MPR, TRG1–2), безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). В этом промежуточном анализе представлены данные о безопасности, частоте достижения pCR / MPR, ЧОО.

   Результаты

   Результаты: С сентября 2022 года по февраль 2024 года лечение препаратом пролголимаб начали 26 пациентов, из них 15 человек получили 12 курсов иммунотерапии. Иммуноопосредованные нежелательные явления III–IV степени были зафиксированы у 1 (3,8 %) пациента (аутоиммунный гепатит IV степени). У 4 (15,4 %) пациентов были зарегистрированы нежелательные явления I–II степени: аутоиммунный тиреоидит, диарея, гипотиреоз. К настоящему моменту 9 (34,6 %) пациентам проведено хирургическое лечение в течение 3 месяцев после окончания иммунотерапии (среднее время от окончания иммунотерапии до операции 1,8 мес.): у 7 пациентов (77,8 %) наблюдался полный патоморфологический ответ на лечение (pCR) и TRG 1, у 2 (22,2 %) — TRG 2, MPR (TRG1–2) достигнут у 9 пациентов (100 %). В отношении двух пациентов было принято решение отказаться от хирургического лечения в связи с полным клиническим ответом и травматичностью потенциального вмешательства. ЧОО составила 100 % (15 больных), частота достижения полных клинических ответов — 40 % (6 пациентов). Медиана наблюдения составила 5 месяцев. Исследование продолжается, результаты ОВ и БРВ будут опубликованы позднее.

   Выводы

   Выводы: Приведенные данные промежуточного анализа демонстрируют сопоставимую эффективность препарата пролголимаб в сравнении с другими анти-PD-L1 препаратами. Возникающие побочные эффекты также поддавались коррекции, и профиль токсичности является приемлемым для лечения пациентов с местнораспространенным dMMR / MSI КРР.

   Introduction

   Introduction: Colorectal cancer is one of the leading malignancies in Russia [1]. The standard approach for selected patients (pts) with locally advanced colon cancer is surgery with adjuvant chemotherapy. Several studies have shown that colorectal cancer (CRC) with presence of a disorder in the mismatch repair (dMMR) / microsatellite instability (MSI) is characterized with high sensitivity to the immune checkpoint inhibitors. Several studies have shown that MSI / dMMR CRC patients tend to be more responsive to immune checkpoint inhibitors such as pembrolizumab, nivolumab or ipilimumab. However, there was no information about the efficacy of prolgolimab, a PD-1 receptor blocking antibody. Prolgolimab was highly effective in melanoma treatment, while the toxicity was comparable to pembrolizumab and nivolumab.

   Methods

   Methods: We initiated the phase II non-randomized open-label clinical trial. Inclusion criteria were: histologically verified, MSI / dMMR, clinical stage II–III CRC. According to study protocol, prolgolimab (1 mg / kg) is administered every two weeks, then surgery should be done after 6 months of immunotherapy (12 cycles). In case of surgical treatment refusal, the systemic treatment proceeds for 1 year. The co-primary endpoint was the complete response (pCR) rate. Secondary endpoints included tumor regression grade by Mandard (TRG), major pathologic response (MPR), overall response rate (ORR) disease free survival (DFS) and overall survival (OS). Here is a presentation of safety and pathologic response data — rates of pCR / MPR, objective response rate.

   Results

   Results: A total of 26 patients began treatment with prolgolimab from April, 2022 to February, 2024. Immune-related adverse effects of grade III–IV, were recorded in 1 (3,8 %) patient (autoimmune hepatitis grade IV); 4 (15,4 %) patients had adverse effects grade I–II: autoimmune thyroiditis, diarrhea, hypothyroidism. Two patients were refused to make a surgical treatment because of clinical CR and possible volume of surgery. Nine (34,6 %) patients underwent surgical treatment within 3 months after the immunotherapy completion: 7 patients had TRG 1 and pCR, 2 — TRG 2 and MPR after the treatment. ORR was 100 %, complete clinical response rate 40 %. The study is still ongoing, DFS and OS will be announced in further publications. Median follow-up time was 5 months.

   Conclusion

   Conclusion: The first interim analysis data suggest a strong potential for neoadjuvant immunotherapy to become standard of care and allow further exploration of organ-sparing approaches in MMR / MSI CRC patients.

колоректальный ракиммунотерапияпролголимабмикросателлитная нестабильностьнеоаъювантное лечениеcolorectal cancerimmunotherapyprolgolimabmicrosatellite instabilityneoadjuvant treatmentСтатья подготовлена без спонсорской поддержкиThe article was prepared without sponsorshipReferencesЗлокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.Malignant tumors in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Eds.: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shachzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2022.252 p. (In Russ.)Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global сancer ыtatistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global сancer ыtatistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551Jensen L.H., Kjaer M.L., Larsen F.O., et al. Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial. J Clinical Oncol 2023;41(17):LBA3503-LBA3503(2023). doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3503Jensen L.H., Kjaer M.L., Larsen F.O., et al. Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial. J Clinical Oncol 2023;41(17):LBA3503-LBA3503(2023). doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3503Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Злокачественные опухоли 2023;13(3s2):425–482. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482.Fedyanin M.Yu., Gladkov O.A., Gordeev S.S., et al. Practical recommendations for drug treatment of cancer of the colon, rectosigmoid junction and rectum. Zlokachestvennie opuholi = Malignant Tumors 2023;13(3s2):425–482. (In Russ.). doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482Zhang X., Wu T., Cai X., et al. Neoadjuvant immunotherapy for MSI-H/dMMR locally advanced colorectal cancer: new strategies and unveiled opportunities. Front Immunol 2022;13:795972. doi: 10.3389/fimmu.2022.795972Zhang X., Wu T., Cai X., et al. Neoadjuvant immunotherapy for MSI-H/dMMR locally advanced colorectal cancer: new strategies and unveiled opportunities. Front Immunol 2022;13:795972. doi: 10.3389/fimmu.2022.795972Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. и соавт. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):59–69. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.Tryakin A.A., Fedyanin M.Yu., Tsukanov A.S., et al. Microsatellite instability as a unique characteristic of tumors and a predictor of response to immune therapy. Zlokachestvennie opuholi = Malignant tumours. 2019;9(4):59–69. (In Russ.). doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1152–1160. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70348-0Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1152–1160. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70348-0Cercek A., Fernandes G.D.S., Roxburgh C.S., et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res 2020;26(13):3271–3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728Cercek A., Fernandes G.D.S., Roxburgh C.S., et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res 2020;26(13):3271–3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728Rotte A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers for treatment of cancer. J Exp Clin Cancer Res 2019;38(1):255. doi: 10.1186/s13046-019-1259-zRotte A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers for treatment of cancer. J Exp Clin Cancer Res 2019;38(1):255. doi: 10.1186/s13046-019-1259-zLe D.T., Uram J.N., Wang H., et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596Le D.T., Uram J.N., Wang H., et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596Maio M., Ascierto P.A., Manzyuk L., et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol 2022;33(9):929–938. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.519Maio M., Ascierto P.A., Manzyuk L., et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol 2022;33(9):929–938. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.519Andre T., Amonkar M., Norquist J.M., et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(5):665–677. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00064-4Andre T., Amonkar M., Norquist J.M., et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(5):665–677. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00064-4Lenz H.J., Van Cutsem E., Limon M.L., et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: The phase II CheckMate 142 study. J Clin Oncol 2022;40(2):161–170. doi: 10.1200/JCO.21.01015Lenz H.J., Van Cutsem E., Limon M.L., et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: The phase II CheckMate 142 study. J Clin Oncol 2022;40(2):161–170. doi: 10.1200/JCO.21.01015Chalabi M., Fanchi L.F., Dijkstra K.K., et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2020;26(4):566–576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8Chalabi M., Fanchi L.F., Dijkstra K.K., et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2020;26(4):566–576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8Chalabi M., Verschoor Y.L., van den Berg J., et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Ann Oncol 2022;33(7):S1389. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.016Chalabi M., Verschoor Y.L., van den Berg J., et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Ann Oncol 2022;33(7):S1389. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.016Yuki S., Bando H., Tsukada Y., et al. Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2020;38(15):suppl. 4100. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4100Yuki S., Bando H., Tsukada Y., et al. Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2020;38(15):suppl. 4100. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4100Rahma O.E., Yothers G., Hong T.S., et al. Use of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer: initial results from the pembrolizumab arm of a phase 2 randomized clinical trial [published correction appears in JAMA Oncol 2022 Jul 1;8(7):1073. JAMA Oncol 2021;7(8):1225–1230. doiorg/10.1001/jamaoncol.2021.1683Rahma O.E., Yothers G., Hong T.S., et al. Use of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer: initial results from the pembrolizumab arm of a phase 2 randomized clinical trial [published correction appears in JAMA Oncol 2022 Jul 1;8(7):1073. JAMA Oncol 2021;7(8):1225–1230. doiorg/10.1001/jamaoncol.2021.1683Ludford K., Ho W.J., Thomas J.V., et al. Neoadjuvant pembrolizumab in localized microsatellite instability high/deficient mismatch repair solid tumors. J Clin Oncol 2023;41(12):2181–2190. doi: 10.1200/JCO.22.01351Ludford K., Ho W.J., Thomas J.V., et al. Neoadjuvant pembrolizumab in localized microsatellite instability high/deficient mismatch repair solid tumors. J Clin Oncol 2023;41(12):2181–2190. doi: 10.1200/JCO.22.01351Cercek A., Lumish M., Sinopoli J., et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med 2022;386(25):2363–2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445Cercek A., Lumish M., Sinopoli J., et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med 2022;386(25):2363–2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer 2021;149:222–232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer 2021;149:222–232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012;487(7407):330–337. doi: 10.1038/nature11252Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012;487(7407):330–337. doi: 10.1038/nature11252Сунь Х., Неред С.Н., Трякин А.А. и соавт. Прогностическая значимость микросателлитной нестабильности у больных раком желудка, получающих неоадъювантную терапию. Вопросы онкологии 2023;69(2):275–284. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284.Sun H., Nered S.N., Tryakin A.A., et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy for gastric cancer patients with microsatellite instability. Voprosy Onkologii 2023;69(2):275–284. (In Russ.). doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284Tougeron D., Mouillet G., Trouilloud I., et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in colon cancer with microsatellite iInstability: a large multicenter AGEO study. J Natl Cancer Inst 2016;108(7). doi: 10.1093/jnci/djv438Tougeron D., Mouillet G., Trouilloud I., et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in colon cancer with microsatellite iInstability: a large multicenter AGEO study. J Natl Cancer Inst 2016;108(7). doi: 10.1093/jnci/djv438Sargent D.J., Marsoni S., Monges G., et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer [published correction appears in J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4664. J Clin Oncol 2010;28(20):3219–3226. doi: 10.1200/JCO.2009.27.1825Sargent D.J., Marsoni S., Monges G., et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer [published correction appears in J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4664. J Clin Oncol 2010;28(20):3219–3226. doi: 10.1200/JCO.2009.27.1825Chakrabarti S., Grewal U.S., Vora K.B., et al. Outcome of patients with early-stage mismatch repair deficient colorectal cancer receiving neoadjuvant immunotherapy : a systematic review. JCO Precis Oncol 2023;7:e2300182. doi: 10.1200/PO.23.00182Chakrabarti S., Grewal U.S., Vora K.B., et al. Outcome of patients with early-stage mismatch repair deficient colorectal cancer receiving neoadjuvant immunotherapy : a systematic review. JCO Precis Oncol 2023;7:e2300182. doi: 10.1200/PO.23.00182Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A., et al. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer : A review. Cancer Treat Rev 2016;51:19–26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A., et al. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer : A review. Cancer Treat Rev 2016;51:19–26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005Pastorino A., Catalano F., Zalcberg J.R., Sobrero A. Cross-trial comparisons for the adjuvant treatment of MSI colorectal cancer: dare to dream the future scenarios. Eur J Cancer 2024;199:113538. doi: 10.1016/j.ejca.2024.113538Pastorino A., Catalano F., Zalcberg J.R., Sobrero A. Cross-trial comparisons for the adjuvant treatment of MSI colorectal cancer: dare to dream the future scenarios. Eur J Cancer 2024;199:113538. doi: 10.1016/j.ejca.2024.113538Sinicrope F.A., Mahoney M.R., Smyrk T.C., et al. Prognostic impact of deficient DNA mismatch repair in patients with stage III colon cancer from a randomized trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(29):3664–3672. doi: 10.1200/JCO.2013.48.9591Sinicrope F.A., Mahoney M.R., Smyrk T.C., et al. Prognostic impact of deficient DNA mismatch repair in patients with stage III colon cancer from a randomized trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(29):3664–3672. doi: 10.1200/JCO.2013.48.9591Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden : a systematic review-based approach. Ann Oncol 2019;30(8):1232–1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116.Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden : a systematic review-based approach. Ann Oncol 2019;30(8):1232–1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.