tumorsMalignant tumoursMalignant tumours2224-50572587-6813Rosoncoweb10.18027/2224-5057-2024-14-1-56-66tumors-1286Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL REPORTSИсследование фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности биоаналога пембролизумаба RPH-075 в сравнении с препаратом Китруда® у пациентов со злокачественными новообразованиямиStudy of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of the biosimilar pembrolizumab RPH-075 compared to Keytruda® in patients with malignant neoplasmshttps://orcid.org/0000-0001-7253-7091СамойленкоИ. В.SamoylenkoI.  V.

Самойленко Игорь Вячеславович

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Samoylenko Igor Vyacheslavovich

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0001-9864-3837ПокатаевИ. А.PokataevI. А.

Покатаев Илья Анатольевич

117152 Москва, Загородное шоссе, 18А

Pokataev Ilya Anatolevich

18A Zagorodnoe Shosse, Moscow 117152

https://orcid.org/0000-0003-4848-6938ЖуковаЛ. Г.ZhukovaL. G.

Жукова Людмила Григорьевна

111123 Москва, Новогиреевская ул., 1, корп. 1

Zhukova Lyudmila Grigorevna

Build. 1, 1 Novogireevskaya St., Moscow 111123

https://orcid.org/0000-0003-1973-1092СтрояковскийД. Л.StroyakovskyD.  L.

Строяковский Даниил Львович

143515 Московская область, п. Истра, 27

Stroyakovskii Daniil Lvovich

27 Istra, Moscow Region 143515

https://orcid.org/0000-0002-9368-5517ОрловаР. В.OrlovaR.  V.

Орлова Рашида Вахидовна

198255 Санкт-Петербург, пр-кт Ветеранов, 56

Orlova Rashida Vakhidovna

56 Veteranov Prospekt, Saint Petersburg 198255

https://orcid.org/0000-0002-0918-3857МудуновА. М.MudunovА. М.

Мудунов Али Мурадович

127521 Москва, Анненская ул., 21, стр. 1

Mudunov Ali Muradovich

Build 1, 21 Annenskaya St., Moscow 127521

https://orcid.org/0000-0003-4546-0011ПакМ. Б.PakМ. В.

Пак Максим Бокманович

127521 Москва, Анненская ул., 21, стр. 1

Pak Maksim Bokmanovich

Build 1, 21 Annenskaya St., Moscow 127521

https://orcid.org/0000-0003-4565-6743ЗерноваЕ. В.ZernovaЕ. V.

Зернова Евгения Викторовна

127521 Москва, Анненская ул., 21, стр. 1

Zernova Evgeniya Viktorovna

Build 1, 21 Annenskaya St., Moscow 127521

https://orcid.org/0009-0002-8283-0763СоболевА. В.SobolevА. V.

Соболев Александр Валентинович

650036 Кемерово, Волгоградская ул., 35

Sobolev Aleksandr Valentinovich

35 Volgogradskaya St., Kemerovo 650036

https://orcid.org/0000-0002-7681-5383МочаловаА. С.MochalovaА. S.

Мочалова Анастасия Сергеевна

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, корп. 4

Mochalova Anastasiya Sergeevna

Build. 4, 5 2nd Botkinskiy proezd, Moscow 125284

https://orcid.org/0000-0002-3398-4128АлексеевБ. Я.AlekseevB. Ya.

Алексеев Борис Яковлевич

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Alekseev Boris Yakovlevich

32nd Botkinskiy proezd, Moscow 125284

https://orcid.org/0000-0003-0015-7094СекачеваМ. И.SekachevaМ. I.

Секачева Марина Игоревна

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Sekacheva Marina Igorevna

Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-1834-0981ЛединЕ. В.LedinЕ. V.

Ледин Евгений Витальевич

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, корп. 4

Ledin Evgenii Vitalevich

Build. 4, 52nd Botkinskiy proezd, Moscow 125284

https://orcid.org/0000-0002-7028-0496ПетковаА. В.PetkovaА. V.

Петкова Анна Васильевна

119421 Москва, Ленинский пр-т, 111, корп. 1

Petkova Anna Vasilevna

Build. 1, 111 Leninskii Prospekt, Moscow 119421

https://orcid.org/0000-0001-5848-0869ХанонинаЕ. К.KhanoninaЕ. К.

Ханонина Елизавета Константиновна

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 119421 Москва, Ленинский пр-т, 111, корп. 1

Khanonina Elizaveta Konstantinovna

Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991; Build. 1, 111 Leninskii Prospekt, Moscow 119421

khanonina@rpharm.ruhttps://orcid.org/0009-0002-5602-7926ПодолякинаА. И.PodolyakinaА. I.

Подолякина Анна Игоревна

119421 Москва, Ленинский пр-т, 111, корп. 1

Podolyakina Anna Igorevna

Build. 1, 111 Leninskii Prospekt, Moscow 119421

https://orcid.org/0000-0002-7826-9937РазживинаВ. А.RazzhivinaV. А.

Разживина Виктория Александровна

119421 Москва, Ленинский пр-т, 111, корп. 1

Razzhivina Viktoriya Aleksandrovna

Build. 1, 111 Leninskii Prospekt, Moscow 119421

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияCity Clinical Oncological Hospital No. 1, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияA. S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow Healthcare DepartmenRussian FederationГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияMoscow City Oncology Hospital No. 62, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationСПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»РоссияCity Clinical Oncological DispensaryRussian FederationООО «РисерчЛаб»РоссияResearch medical center for clinical trials «Research lab»Russian FederationГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. Раппопорта»РоссияKuzbass Clinical Oncology Dispensary named after M. S. RappoportRussian FederationАО «Группа компаний Медси»РоссияClinical Hospital MEDSIRussian FederationМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияP. A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Russian FederationАО «Р-Фарм»РоссияR-PharmRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); АО «Р-Фарм»РоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); R-PharmRussian Federation2024150320241415666Copyright © Самойленко И.В., Покатаев И.А., Жукова Л.Г., Строяковский Д.Л., Орлова Р.В., Мудунов А.М., Пак М.Б., Зернова Е.В., Соболев А.В., Мочалова А.С., Алексеев Б.Я., Секачева М.И., Ледин Е.В., Петкова А.В., Ханонина Е.К., Подолякина А.И., Разживина В.А., 20242024Самойленко И.В., Покатаев И.А., Жукова Л.Г., Строяковский Д.Л., Орлова Р.В., Мудунов А.М., Пак М.Б., Зернова Е.В., Соболев А.В., Мочалова А.С., Алексеев Б.Я., Секачева М.И., Ледин Е.В., Петкова А.В., Ханонина Е.К., Подолякина А.И., Разживина В.А.Samoylenko I.V., Pokataev I.А., Zhukova L.G., Stroyakovsky D.L., Orlova R.V., Mudunov А.М., Pak М.В., Zernova Е.V., Sobolev А.V., Mochalova А.S., Alekseev B.Y., Sekacheva М.I., Ledin Е.V., Petkova А.V., Khanonina Е.К., Podolyakina А.I., Razzhivina V.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1286Введение

Введение: Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами. Препарат RPH-075 является биоаналогом оригинального препарата Китруда®.

Цель

Цель: Целью данного исследования было установление эквивалентности фармакокинетических (ФК) свойств, а также показателей фармакодинамики (ФД), безопасности и иммуногенности препарата RPH-075 в сравнении с препаратом Китруда® у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Материалы иметоды

Материалы иметоды: В настоящее многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование было включено 90 пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого, которые были рандомизированы в 2 группы терапии (RPH-075 и Китруда®) в соотношении 1:1. В обеих группах пембролизумаб применялся в виде монотерапии в дозе 200 мг внутривенно раз в 3 недели до наступления прогрессирования или непереносимой токсичности. Основной задачей в исследовании была оценка ФК после первого введения. Первичной конечной точкой оценки фармакокинетики был параметр AUC(0–504), безопасности — частота нежелательных реакций (НР). Решение об эквивалентности ФК свойств планировалось принять в случае, если границы двустороннего 90% доверительного интервала (ДИ) для отношения геометрических средних AUC(0–504) после однократного введения каждого из препаратов будут находиться в пределах 80,00–125,00%. Вторичными конечными точками были Сmax после первого введения, а также прочие параметры фармакокинетики, безопасности и иммуногенности. В рамках исследования также оценивались ФК и ФД параметры после многократного введения, и была запланирована пилотная оценка эффективности.

Результаты

Результаты: В статье приводится анализ данных первого этапа исследования (после первого введения препарата с периодом наблюдения в 3 недели). Анализ данных был заслепленным, поэтому группы были закодированы как А и Б; 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC(0–504) после введения препарата А к AUC(0–504) препарата Б составил 93,50–121,16%, а для отношения Б к А — 82,54–106,95%. Полученные интервалы соответствуют заданному пределу эквивалентности 80,00–125,00%, на основании чего можно заключить, что препараты RPH-075 и Китруда® являются ФК эквивалентными. Оба препарата продемонстрировали сопоставимо высокое насыщение PD-1 рецепторов CD4+/CD8+ лимфоцитов по окончанию первого цикла (день 22). За анализируемый период связывающие антитела к пембролизумабу были выявлены у 2 пациентов (по одному в каждой группе), таким образом, оба препарата обладают сопоставимо низкой иммуногенностью. При анализе профиля безопасности за указанный период было зарегистрировано 7 НР у 4 пациентов в группе А и 4 НР у 3 пациентов в группе Б. Частота НР между группами статистически значимо не отличалась.

Выводы

Выводы: Показатели ФК, ФД, иммуногенности и безопасности биоаналога пембролизумаба RPH-075 были эквивалентны показателям оригинального препарата Китруда®.

Introduction

Introduction: Pembrolizumab is a humanized monoclonal antibody selectively blocking the interaction between the PD-1 receptor and its ligands. The drug RPH-075 is a biosimilar to the original Keytruda®.

Objective

Objective: To establish the equivalence of pharmacokinetic (PK) properties, as well as pharmacodynamic (PD) parameters, safety, and immunogenicity of the drug RPH-075 compared to Keytruda® in patients with malignant tumors.

Materials and Methods

Materials and Methods: This multicenter double-blind randomized study included 90 patients with melanoma and non-small cell lung cancer who were randomized into two treatment groups (RPH-075 and Keytruda ®) in 1:1 ratio. In both groups, pembrolizumab was administered as monotherapy at a dose of 200 mg intravenously every 3 weeks until progression or intolerable toxicity. The primary aim of the study was to assess PK after the first administration. The primary endpoint for PK assessment was AUC(0–504), and for safety, it was the frequency of adverse events (AE). The decision on PK equivalence was planned to be made if the two-sided 90 % confidence interval (CI) for the geometric mean ratio of AUC(0–504) after a single administration of each drug would be within 80.00–125.00 %. Secondary endpoints included Cmax after the first administration, as well as the other PK, safety, and immunogenicity parameters. This study also assessed PK and PD parameters after multiple administrations, and a pilot efficacy assessment was planned.

Results

Results: This article presents the analysis of data from the first stage of the study (after the first drug administration with a 3‑week observation period). The data analysis was blinded, and the treatment groups were coded as A and B. The 90 % CI for the geometric mean ratio of AUC(0–504) after the administration of drug A to AUC(0–504) of drug B was 93.50–121.16 %, and for the ratio of B to A, it was 82.54–106.95 %. The obtained intervals met the specified equivalence limit of 80.00–125.00 %, allowing us to conclude that RPH-075 and original Keytruda® are PK equivalent. Both drugs demonstrated comparably high saturation of PD-1 receptors on CD4+ / CD8+ lymphocytes at the end of the first cycle (day 22). Binding antibodies to pembrolizumab were detected in 2 patients (one in each group) over the analyzed period, indicating comparably low immunogenicity for both drugs. Safety profile analysis during this period revealed 7 AEs in 4 patients in group A and 4 AEs in 3 patients in group B. The frequency of AEs did not significantly differ between the groups.

Conclusions

Conclusions: PK, PD, immunogenicity, and safety parameters of the pembrolizumab biosimilar RPH-075 were equivalent to those of the original Keytruda®.

пембролизумабфармакокинетикафармакодинамикаиммуногенностьбезопасностьRPH-075pembrolizumabpharmacokineticspharmacodynamicsimmunogenicitysafetyRPH-075ReferencesЦарев И.Л., Мелерзанов А.В. Обзор подходов к иммунотерапии в онкологии. Исследования и практика в медицине 2017;4(3):51–65. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2017-4-3-5Tsarev I.L., Melerzanov A.V. Review of approaches to immunotherapy in oncology. Res Pract Med J 2017;4(3):51–65. (In Russ.). https://doi.org/10.17709/2409-2231-2017-4-3-5Parry R.V., Chemnitz J.M., Frauwirth K.A., et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol 2005;25(21):9543–53. https://doi.org/10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005Parry R.V., Chemnitz J.M., Frauwirth K.A., et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol 2005;25(21):9543–53. https://doi.org/10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2008;26:677–704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2008;26:677–704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011;480(7378):480–9. https://doi.org/10.1038/nature10673Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011;480(7378):480–9. https://doi.org/10.1038/nature10673Hamanishi J., Mandai M., Konishi I. Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. Int Immunol 2016;28(7):339–48. https://doi.org/10.1093/intimm/dxw020Hamanishi J., Mandai M., Konishi I. Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. Int Immunol 2016;28(7):339–48. https://doi.org/10.1093/intimm/dxw020Zhang H., Wu M., Zhu X., et al. A phase I, randomized, single-dose study to evaluate the biosimilarity of QL1206 to denosumab among Chinese healthy subjects. Front Pharmacol 2020;11:01329. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01329Zhang H., Wu M., Zhu X., et al. A phase I, randomized, single-dose study to evaluate the biosimilarity of QL1206 to denosumab among Chinese healthy subjects. Front Pharmacol 2020;11:01329. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01329Zhang H., Li C., Liu J., et al. Safety and pharmacokinetics of a biosimilar of denosumab (KN012): Phase 1 and bioequivalence study in healthy Chinese subjects. Expert Opin Investig Drugs 2021;30(2):185–192. https://doi.org/10.1080/13543784.2021.1863371Zhang H., Li C., Liu J., et al. Safety and pharmacokinetics of a biosimilar of denosumab (KN012): Phase 1 and bioequivalence study in healthy Chinese subjects. Expert Opin Investig Drugs 2021;30(2):185–192. https://doi.org/10.1080/13543784.2021.1863371Farahani M.F., Maghzi P., Aryan N.J., et al. A randomized, double-blind, parallel pharmacokinetic study comparing the trastuzumab biosimilar candidate, AryoTrust®, and reference trastuzumab in healthy subjects. Expert Opin Investig Drugs 2020;29(12):1443–1450. https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1831470Farahani M.F., Maghzi P., Aryan N.J., et al. A randomized, double-blind, parallel pharmacokinetic study comparing the trastuzumab biosimilar candidate, AryoTrust®, and reference trastuzumab in healthy subjects. Expert Opin Investig Drugs 2020;29(12):1443–1450. https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1831470Bushra R., Shoaib M.H., Ali H., Ghayas S. Pharmacokinetics and bioequivalence assessment of optimized directly compressible Aceclofenac (100 mg) tablet formulation in healthy human subjects. PLoS One 2020;15(9):e0238951. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238951Bushra R., Shoaib M.H., Ali H., Ghayas S. Pharmacokinetics and bioequivalence assessment of optimized directly compressible Aceclofenac (100 mg) tablet formulation in healthy human subjects. PLoS One 2020;15(9):e0238951. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238951Zhu X., Ding Y., Yu Y., et al. A Phase 1 randomized study compare the pharmacokinetics, safety and immunogenicity of HLX02 to reference CN- and EU-sourced trastuzumab in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 2021;87(3):349–359. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04196-9Zhu X., Ding Y., Yu Y., et al. A Phase 1 randomized study compare the pharmacokinetics, safety and immunogenicity of HLX02 to reference CN- and EU-sourced trastuzumab in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 2021;87(3):349–359. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04196-9Finck B., Tang H., Civoli F., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic equivalence of pegfilgrastim-cbqv and pegfilgrastim in healthy subjects. Adv Ther. 2020;37(10):4291–4307. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01459-yFinck B., Tang H., Civoli F., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic equivalence of pegfilgrastim-cbqv and pegfilgrastim in healthy subjects. Adv Ther. 2020;37(10):4291–4307. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01459-yShin D., Lee Y.J., Choi J., et al. A phase I, randomized, single-dose pharmacokinetic study comparing sb8 (bevacizumab biosimilar) with reference bevacizumab in healthy volunteers. Cancer Chemother Pharmacol 2020;86(4):567–575. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04144-7Shin D., Lee Y.J., Choi J., et al. A phase I, randomized, single-dose pharmacokinetic study comparing sb8 (bevacizumab biosimilar) with reference bevacizumab in healthy volunteers. Cancer Chemother Pharmacol 2020;86(4):567–575. https://doi.org/10.1007/s00280-020-04144-7Freshwater T., Kondic A., Ahamadi M., et al. Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer 2017;5:43. https://doi.org/10.1186/s40425-017-0242-5Freshwater T., Kondic A., Ahamadi M., et al. Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer 2017;5:43. https://doi.org/10.1186/s40425-017-0242-5

The authors declare that there are no conflicts of interest present.